美國加州大學(xué)舊金山分校研究者開發(fā)了一種新型治療性疫苗，可治療罕見兒童腦瘤擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤(DIPG)，靶點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞表面的新生抗原(neoantigen)。(J Exp Med. 2017年12月4日在線版)

新生抗原是基因突變導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的異常蛋白，與常規(guī)抗原靶點(diǎn)不同的是新生抗原只在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)不在正常細(xì)胞表面表達(dá)，因此靶向新生抗原的治療副作用可能較小。

DIPG是罕見但致命的兒童腦瘤，基本沒有治愈可能。目前治療手段是傳統(tǒng)的手術(shù)為主加放療及化療輔助治療，由于DIPG發(fā)生在腦干，部位難觸及且腦干控制重要的身體技能如呼吸、血壓和心率等，手術(shù)也幾乎不可能，血腦屏障的存在為藥物治療帶來挑戰(zhàn)。

腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞惡變而來，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的抗原通常在正常細(xì)胞也表達(dá)，治療的時候難免誤傷。如CAR-T療法治療B細(xì)胞淋巴瘤時也會殺死患者體內(nèi)的正常B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致低球蛋白血癥等。

腫瘤細(xì)胞優(yōu)于單純基因突變會表達(dá)多種突變蛋白，許多蛋白與正常抗原類似，免疫細(xì)胞仍然無法識別。不過還是有部分突變蛋白只在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，以這類突變蛋白為靶點(diǎn)治療更有選擇性，這類突變蛋白被稱為新生抗原。目前針對新生抗原的治療的研究正在進(jìn)行，有的已開始臨床試驗(yàn)。

研究者發(fā)現(xiàn)了一種新生抗原，組蛋白3H3.3K27M突變，在70%的DIPG患者中可檢測到這種突變，這種突變發(fā)生時，幾乎在所有癌細(xì)胞中都有，提示該突變可能成為理想的新生抗原靶點(diǎn)。

研究者從含HLA A的DIPG患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，確定其可與HLA A和組蛋白3H3.3結(jié)合的T細(xì)胞受體，篩選出與組合蛋白結(jié)合力最強(qiáng)的受體，將其用于其他T細(xì)胞，對T細(xì)胞進(jìn)行改造和培養(yǎng)。隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種改造T細(xì)胞可高效地殺死小鼠模型中的人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

研究者開展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，臨床前研究提示了一種DIPG治療的新策略，值得臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。針對新生抗原的抗腫瘤治療研究正越來越廣泛開展，新生抗原可制成疫苗，也可從患者體內(nèi)分離可識別新生抗原的免疫細(xì)胞進(jìn)行改造和培養(yǎng)，回輸患者體內(nèi);針對新生抗原的治療還可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

(編譯 唐琳)