美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤科 Teply等報告，雙相雄激素治療(BAT)是一種安全的治療方法，對無癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌(mCRPC)有效，并且可增敏大多數(shù)恩雜魯胺復(fù)治患者的療效。需要定義BAT在mCRPC治療中的潛在臨床作用，并在雄激素和抗雄激素治療中優(yōu)化序貫治療策略，以最大化患者的治療獲益。(Lancet Oncol. 2017年12月13日在線版)

研究背景

近75年來，從Charles Huggins起，抑制雄激素治療是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基石。但幾乎所有的患者最終都會耐藥。在整個連續(xù)給藥過程中，患者仍在接受雄激素剝奪治療。

去勢抵抗型前列腺癌的發(fā)生機(jī)制多種多樣，包括雄激素受體的擴(kuò)增、突變、剪接和混雜，以及雄激素產(chǎn)生生物合成酶和侵襲性受體變異的上調(diào)，這些都幾乎不依賴于雄激素信號通路。目前臨床研究的重點(diǎn)在抑制雄激素受體途徑，比如：阿比特龍抑制雄激素的合成，恩雜魯胺阻斷雄激素受體的激活、核轉(zhuǎn)位和DNA結(jié)合。

“去勢抵抗型前列腺癌中的BAT”是基于Shutsung Liao等的一系列臨床前觀察得出的，即慢性雄激素缺乏會導(dǎo)致去勢耐藥的前列腺癌細(xì)胞株，這些細(xì)胞系很容易受到睪酮的再次暴露影響發(fā)生凋亡。

研究詳情

恩雜魯胺治療后進(jìn)展的前列腺癌對進(jìn)一步的抗雄激素治療應(yīng)答不佳，但矛盾的是，在雙相雄激素治療(BAT)中血清睪酮濃度高低之間快速波動循環(huán)往復(fù)，在這種情況下，可能會增強(qiáng)腫瘤反應(yīng)。為了評估BAT對在恩雜魯胺治療進(jìn)展后mCRPC患者的影響，研究者開展了該項單中心、開放、Ⅱ期、多隊列研究。

入組標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲;組織病理學(xué)確認(rèn)和影像學(xué)證實(shí)的mCRPC;之前接受不超過兩種二線內(nèi)分泌療法，睪酮保持在去勢水平;無自覺癥狀;ECOG PS評分為0~2分;治療中有腫瘤閃爍但不伴隨高危因素(例如，>5個部位的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移灶即將發(fā)生骨折)。

研究要求患者在恩雜魯胺治療進(jìn)展停藥后有一個持續(xù)的PSA上升過程?；颊呓邮芰薆AT直至疾病進(jìn)展，包括每28天肌肉注射環(huán)戊丙酸睪酮400 mg和持續(xù)的促黃體激素釋放激素激動劑治療。在BAT治療進(jìn)展后，再次每日重新口服恩雜魯胺160 mg。

共同主要終點(diǎn)：研究者評估在BAT治療(接收至少一個劑量治療的所有患者)和恩雜魯胺再次治療(基于意向性治療分析)的PSA較基線下降50%(PSA50)。

結(jié)果顯示，共入組30例符合條件的患者接受BAT治療。9例(30%，P<0.0001)達(dá)到了PSA50。29例患者完成了BAT，21例再次轉(zhuǎn)入恩雜魯胺治療組，其中15例(52%，P<0.0001)達(dá)到了PSA50應(yīng)答。

在BAT組，3例(10%)發(fā)生3~4級高血壓。其他超過1例次以上的≥3級不良事件分別為肺栓塞、心肌梗死、尿路梗阻、膽結(jié)石和敗血癥。在恩雜魯胺復(fù)治組，無3~4級不良事件發(fā)生。在BAT或恩雜魯胺復(fù)治組均無治療相關(guān)性死亡。

BAT：一個有趣的悖論

有評論專家指出，Teply等驗(yàn)證了他們的假設(shè)，即雄激素受體的過表達(dá)再加上睪酮水平高低間的快速循環(huán)，引起雄激素的改變，導(dǎo)致DNA斷裂和凋亡。這是一個新穎而有趣的觀點(diǎn)。

Teply等認(rèn)為，雄激素剝奪的循環(huán)治療而不是持續(xù)給藥，可能會延長治療效果，延緩耐藥。Bruchovsky等最初提出了間歇性雄激素治療可能通過保持對雄激素治療敏感性和加大前列腺癌細(xì)胞周期性凋亡來延緩去勢抵抗的概念。20多年來，這一觀念已經(jīng)得到認(rèn)證，間歇性雄激素剝奪治療可能并不比臨床上持續(xù)性雄激素剝奪治療效果差。雄激素周期循環(huán)在去勢耐藥前列腺癌中目前是一個較新的概念。

對腫瘤組織的直接評估也有助于理解腫瘤內(nèi)雄激素生物合成的狀態(tài)，因?yàn)檫@些患者仍在雄激素剝奪治療中。體內(nèi)雄激素生物合成被認(rèn)為是雄激素受體途徑抑制劑的一種抵抗性機(jī)制，外源性睪酮的應(yīng)用是否改變了這種機(jī)制是一個很有趣的問題。過去25年的主要焦點(diǎn)是完全雄激素的阻斷。Teply等的挑釁性研究基于多年的觀察結(jié)果和對腫瘤適應(yīng)性抵抗雄激素剝奪能力機(jī)制的研究。它很可能成為內(nèi)分泌治療對比抗腫瘤治療這場博弈中的新進(jìn)展。

(編譯 蔣麗娟 審校 周芳堅)