英國(guó)St Bartholomew醫(yī)院Thomas Powles等報(bào)告的IMvigor211研究顯示，在鉑類(lèi)為主方案一線治療失敗的晚期尿路上皮癌患者中，腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞PD-L1高表達(dá)(IC 2/3)的患者，接受Atezolizumab較傳統(tǒng)化療方案并未顯著延長(zhǎng)總生存期，但Atezolizumab的安全性和耐受性更好。在意向性分析集中，Atezolizumab治療組患者的耐受性良好，緩解持續(xù)時(shí)間與之前的Ⅱ期臨床研究相當(dāng)。(Lancet. 2017年12月18日在線版)

研究詳情

IMvigor211研究為多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、Ⅲ期研究，2015年1月13日至2016年2月15日期間，自歐洲、北美和亞太地區(qū)217家醫(yī)療中心入組931例含鉑化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者，按照1︰1的比例隨機(jī)給予Atezolizumab 1200 mg或醫(yī)生選擇的化療方案(長(zhǎng)春氟寧320 mg/m2、紫杉醇175 mg/m2或多西他賽75 mg/m2)。

依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)百分比(表達(dá)<1%者為IC 0，1%~<5%者為IC 1，≥5%者為IC 2/3)，化療藥物選擇(長(zhǎng)春氟寧、紫杉類(lèi))，肝轉(zhuǎn)移(有、無(wú))，預(yù)后因素個(gè)數(shù)(0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè))分層。

結(jié)果顯示，Atezolizumab組患者467例，化療組464例。意向治療人群中位隨訪17.3個(gè)月，接受atezolizumab治療的467例患者死亡324例，接受化療的464例患者死亡350例。

在234例IC 2/3患者中，Atezolizumab組有116例，化療組有118例，兩組患者的中位總生存期分別為11.1個(gè)月和10.6個(gè)月，并無(wú)顯著性差異(HR=0.87，95%CI 0.63~1.21,P=0.41)，從而限制了進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析。Atezolizumab組和化療組患者的客觀緩解率相當(dāng)，分別為23%(26/113例)和22%(25/116例);中位的緩解持續(xù)時(shí)間分別為15.9個(gè)月和8.3個(gè)月(HR=0.57)。

在意向治療分析中，Atezolizumab組患者(20%，91/459)較化療組患者(43%，189/443)經(jīng)歷較少的3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件，以及較少的因藥物不良反應(yīng)而停止治療的事件(7% vs 18%)。

研究評(píng)述

有述評(píng)專家指出，Atezolizumab是首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期膀胱尿路上皮癌二線治療的PD-L1單抗藥物，其關(guān)鍵注冊(cè)信息來(lái)自IMvigor210研究(單臂Ⅱ期臨床研究)。IMvigor210研究結(jié)果顯示，全組ORR達(dá)15%,腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的ORR為18%，其中強(qiáng)陽(yáng)性(IC2/3)患者達(dá)到了27%。基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，后續(xù)開(kāi)展了Atezolizumab與常規(guī)化療對(duì)照用于膀胱尿路上皮癌鉑類(lèi)治療失敗后的Ⅲ期臨床研究IMvigor211研究，主要研究終點(diǎn)是基于PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性(IC2/3)患者的OS。盡管數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于免疫治療人們需要依據(jù)腫瘤生物學(xué)行為進(jìn)一步精準(zhǔn)選擇獲益優(yōu)勢(shì)人群，但該研究結(jié)果似弱化了免疫治療在一線鉑類(lèi)為主化療方案失敗后患者中的治療作用。

雖然亞組分析顯示，PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性患者，接受Atezolizumab治療的ORR高于整體意向人群，但PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性患者中接受常規(guī)化療者的ORR也高于整體意向人群。這也意味著，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)并不能作為膀胱尿路上皮癌選擇二線Atezolizumab免疫治療的依據(jù)。這與已公布結(jié)果的II、III期臨床研究和PD-L1高表達(dá)是免疫抑制劑良好的選擇靶標(biāo)的這一研究結(jié)論不符?？赡芤?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)方案中IC2/3組的OS并未達(dá)到顯著性差異，對(duì)免疫治療敏感患者太少，從而限制了進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。OS和PFS臨床終點(diǎn)可能低估免疫治療療效，其他終點(diǎn)需要進(jìn)一步研究，至少需區(qū)分出免疫治療敏感患者。

雖然keynote-045研究證實(shí)晚期膀胱癌二線治療，Pembrolizumab單抗較常規(guī)化療有顯著生存優(yōu)勢(shì)，IMvigor211研究也發(fā)現(xiàn)在整體意向治療人群中免疫治療較常規(guī)化療有生存優(yōu)勢(shì)，但免疫治療獲得的中位PFS時(shí)間短，僅部分治療有效的患者生存獲益明顯。在IMvigor211研究中，PD-L1陽(yáng)性患者接受常規(guī)化療的療效與免疫治療類(lèi)似。因此，常規(guī)化療依然可作為部分患者二線選擇，而選擇合適的患者接受免疫治療顯得尤其重要。除了疾病特征，腫瘤突變負(fù)荷和生物標(biāo)志物研究也是目前探索方向。

IMvigor211研究公布了其探索生物標(biāo)志物的結(jié)果，特別是在突變負(fù)荷的檢測(cè)方面，發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷的患者接受免疫治療獲得的生存改善時(shí)間顯著優(yōu)于常規(guī)化療(11.3個(gè)月對(duì)8.3個(gè)月，HR=0.68)，而低突變負(fù)荷患者的OS在兩個(gè)治療組中類(lèi)似。如果將PD-L1表達(dá)與腫瘤突變負(fù)荷結(jié)合起來(lái)可以發(fā)現(xiàn)，PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性的高突變負(fù)荷患者接受免疫治療的OS改善顯著要優(yōu)于常規(guī)化療(17.8個(gè)月對(duì)10.6個(gè)月，HR=0.50)，這意味著這部分人群免疫治療獲益顯著。

雖然IMvigor211研究并未獲得陽(yáng)性結(jié)果，但對(duì)于晚期膀胱癌的二線治療，免疫治療仍然是重要選擇。目前美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Pembrolizumab以及Avelumab等五種PD-1/PD-L1單抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的二線治療，但如何篩選適合免疫治療人群，成為臨床重要議題。

該研究結(jié)果和KEYNOTE-045臨床研究結(jié)果一致，但是對(duì)免疫治療敏感的患者比例太小，這也進(jìn)一步影響研究的結(jié)果，以至于沒(méi)有達(dá)到總生存期的顯著獲益。這表明，對(duì)于尿路上皮癌患者，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期這類(lèi)的臨床終點(diǎn)可能低估了免疫治療的療效。因此，其他的臨床終點(diǎn)需要被進(jìn)一步研究，至少需要區(qū)分出對(duì)免疫治療高度敏感的患者。

這項(xiàng)研究的結(jié)果和之前一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究類(lèi)似，高表達(dá)PD-L1患者的預(yù)后并不差于較低表達(dá)患者。另外，這兩項(xiàng)臨床研究采用不同的PD-L1檢測(cè)技術(shù)，但這不太可能影響得出相互矛盾的結(jié)果。因此，PD-L1表達(dá)的預(yù)后作用暫時(shí)仍不明確。

進(jìn)一步觀察這項(xiàng)研究化療組患者的臨床預(yù)后是非常有意義的，特別在接受長(zhǎng)春氟寧的患者中，較既往臨床研究獲得更好的預(yù)后。該研究沒(méi)有分析在免疫治療后接受化療患者的臨床結(jié)果，但這類(lèi)患者值得被進(jìn)一步研究。事實(shí)上，多達(dá)1/4的患者接受后續(xù)治療，只有6%的患者在化療失敗后結(jié)受了免疫治療?？紤]到PD-L1抑制劑的機(jī)制，有可能高表達(dá)PD-L1的患者對(duì)接下來(lái)的化療方案敏感。紫杉醇類(lèi)和長(zhǎng)春氟寧導(dǎo)致腫瘤壞死并釋放抗原，在預(yù)先經(jīng)免疫治療激活的免疫系統(tǒng)下，可能進(jìn)一步提高療效并獲得生存獲益。

(編譯 劉澤賦 審校 周芳堅(jiān))