澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心的Martin等報(bào)告，對(duì)CDK4/6和BRAF突變的雙重靶向治療，使腫瘤細(xì)胞能避免單藥治療耐藥，并獲得強(qiáng)效且持續(xù)的腫瘤消退。對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥的黑色素瘤患者，在BRAF、MEK和CDK4/6抑制劑三藥聯(lián)合方案的后續(xù)治療中療效較差。(Int J Cancer. 2017年12月5日在線版;doi: 10.1002/ijc.31220.)

多數(shù)黑色素瘤有CDK4活性增加，目前CDK4/6抑制劑聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

研究者假設(shè)將CDK4/6抑制劑添加到BRAF和MEK抑制劑治療方案中的時(shí)機(jī)，會(huì)影響這三種藥物聯(lián)合治療的療效。研究者評(píng)估了初治時(shí)BRAF抑制劑耐受或已獲得性耐藥的人類BRAF突變細(xì)胞系中，BRAF、MEK和CDK4/6抑制劑作為單藥和聯(lián)合用藥的療效。

應(yīng)用異種移植模型研究證實(shí)BRAF和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥的體內(nèi)療效。在初期對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生可逆性耐藥或獲得性耐藥的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)CDK4/6抑制劑帕博西尼(Palbociclib)單藥仍然敏感。

在耐藥細(xì)胞中，帕博西尼與BRAF和(或)MEK抑制劑聯(lián)合用藥的療效等同于帕博西尼單藥。同樣地，帕博西尼和BRAF聯(lián)合用藥對(duì)BRAF抑制劑獲得性耐藥細(xì)胞沒(méi)有療效。

相比之下，在黑素瘤細(xì)胞中，BRAF或MEK抑制劑聯(lián)合帕博西尼可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或衰老，優(yōu)于BRAF聯(lián)合MEK抑制劑聯(lián)合用藥。在體內(nèi)，帕博西尼聯(lián)合BRAF抑制劑可誘導(dǎo)快速且持續(xù)的腫瘤消退，且未發(fā)生耐藥。

(編譯 張文秋 審校 吳荻)