英國(guó)研究者報(bào)告了重要研究成果，RAS基因可通過(guò)下游信號(hào)通路維持PD-L1 mRNA穩(wěn)定，增加腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的合成，使其與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞具備免疫抑制能力。(Immunity. 2017, 47:1083-1099.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.016)

RAS和PD-L1怎么“勾搭”上了?RAS是人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因，于1982年從前列腺癌細(xì)胞中分離。從那之后到2013年，累計(jì)500多個(gè)癌基因被發(fā)現(xiàn)，但RAS基因的大哥大的地位一直保持，每3~4例腫瘤患者就有1例攜帶RAS基因突變，但RAS被冠以不可開(kāi)發(fā)藥物的靶點(diǎn)的名號(hào)。

PD-L1是在1999年由梅奧診所陳列平教授首次報(bào)告，陳首次從人正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中克隆并鑒定了這一與腫瘤局部免疫抑制有關(guān)的分子，并證實(shí)該分子結(jié)合到T細(xì)胞一個(gè)受體上，對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制作用。近年來(lái)，針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫治療藥物炙手可熱，改觀了腫瘤治療現(xiàn)狀，被寄予攻克腫瘤的厚望。

RAS基因突變和PD-L1，看似風(fēng)馬牛不相及的兩者，目前被研究者證實(shí)其實(shí)有聯(lián)系。研究者注意到，百時(shí)美施貴寶公司發(fā)布的PD-1抗體Nivolumab治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，攜帶KRAS基因突變(占所有RAS突變的80%，余為NRAS和HRAS)的患者接受Nivolumab治療有獲益，而沒(méi)有KRAS基因突變的患者治療無(wú)獲益。攜帶KRAS基因突變的患者PD-L1陽(yáng)性率高于無(wú)KRAS基因突變患者。

研究者藉此決定進(jìn)一步研究探討，他們發(fā)現(xiàn)此前已有研究者發(fā)現(xiàn)RAS基因的下游信號(hào)分子MEK、AKT等與PD-L1有一定的相關(guān)性。日本研究者Ogawa等發(fā)現(xiàn)，PD-L1的mRNA改變?cè)诙喾N腫瘤中與免疫逃逸有關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)，一個(gè)名為TTP的蛋白負(fù)責(zé)促進(jìn)PD-L1 mRNA降解，控制PD-L1的表達(dá)。在有RAS基因突變的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，突變激活的RAS信號(hào)通路抑制了TTP的活性，PD-L1 mRNA不降解，不停地合成PD-L1。RAS還可調(diào)控另外一條信號(hào)通路，促進(jìn)PD-L1 mRNA合成PD-L1。如此雙管齊下，RAS基因突變調(diào)控了腫瘤細(xì)胞表面大量PD-L1的表達(dá)，

這些結(jié)果提示，RAS基因突變有望成為PD-1/PD-L1抗體免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。靶向RAS通路中的特定的靶點(diǎn)，有望解除RAS通路對(duì)TTP的抑制，破除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制。還可以開(kāi)發(fā)靶向RAS下游信號(hào)通路的藥物，與PD-1/PD-L1抗體或CAR-T聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，多了一個(gè)療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

(編譯 隋唐)