2014-2015年，PD-1抑制劑有百時美施貴寶的Nivolumab(Opdivo)和默沙東的Pembrolizumab(Keytruda)獲批上市。2016-2017年，PD-L1抑制劑有羅氏的Atezolizumab(Tecentriq)、默克/輝瑞的Avelumab(Bavencio)以及阿斯利康的Duravulumab(Imfinzi)相繼獲批上市。PD-1/PD-L1抑制劑已成功顛覆了傳統(tǒng)抗腫瘤治療模式。

2016年，免疫治療被美國《Science》雜志評為年度科學(xué)最大突破，PD-1/PD-L1抑制劑作為免疫治療的代表性藥物也理所當(dāng)然地成為炙手可熱的藥物。短短3年，獲批適應(yīng)證已有數(shù)十種。

不過，這類藥物在不同腫瘤患者中的有效率是有很大差異的，可能特別好也可能特別差，潛在耐藥機(jī)制十分復(fù)雜。Genentech公司研究人員近期對IMvigor210 Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間收集的300例患者樣本進(jìn)行了分析，對PD-L1抑制劑Atezolizumab耐藥機(jī)制進(jìn)行了探討。

Atezolizumab獲批用于膀胱癌一線治療正是基于IMvigor210研究結(jié)果，該研究入組了兩組患者，第一組為119例不適合順鉑化療的晚期初治膀胱癌患者，Atezolizumab一線治療，客觀緩解率為23.5%，中位生存期為15.2個月。第二組為316例鉑類化療失敗患者，Atezolizumab二線治療，PD-L1陰性患者和陽性患者客觀緩解率分別為8%和26%，中位生存期分別為6.5個月和11.4個月。可見，只有小部分患者可從該藥治療獲益，提示70%~80%的患者都對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有耐藥性。

研究人員深入研究分析發(fā)現(xiàn)，造成耐藥的罪魁是TGF-β蛋白，該蛋白在Atezolizumab治療無效的患者腫瘤組織中高表達(dá)，這類患者抗腫瘤T細(xì)胞缺乏，或粘附在膠原蛋白壁上不能自已，無法浸潤到腫瘤組織內(nèi)部。研究者猜測TGF-β蛋白可能參與構(gòu)建膠原蛋白壁，而有更多基因突變和浸潤免疫細(xì)胞的腫瘤對治療有較好的反應(yīng)。

研究者分析了三種類型腫瘤微環(huán)境;有少量抗腫瘤T細(xì)胞的腫瘤、無T細(xì)胞浸潤的腫瘤、有T細(xì)胞浸潤的腫瘤，其中無T細(xì)胞浸潤的腫瘤占比最高，50%的患者都是這種，其他兩型占比均為25%。無T細(xì)胞浸潤的腫瘤微環(huán)境中有TGF-β高表達(dá)，提示TGF-β可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的防止T細(xì)胞浸潤腫瘤的因子。

研究人員認(rèn)為，TGF-β抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥，或可重塑基質(zhì)微環(huán)境并使T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。無T細(xì)胞浸潤的表型在其他腫瘤如肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌中很常見，因此這種聯(lián)合治療可在廣泛的腫瘤類型中進(jìn)一步探討。

研究人員構(gòu)建了無T細(xì)胞浸潤的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合TGF-β抑制劑和PD-L1抑制劑可使更多的T細(xì)胞浸潤到腫瘤組織內(nèi)部，從而導(dǎo)致腫瘤縮小。當(dāng)然，聯(lián)合TGF-β抑制劑提高PD-L1抑制劑療效的價值還需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行探討，也需要在膀胱癌之外的其他腫瘤中進(jìn)行驗(yàn)證。

腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢也是聯(lián)合治療，單憑一種療法無法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過不同機(jī)制的抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用，如抗腫瘤疫苗與PD-L1抑制劑聯(lián)合，CAR-T療法與PD-L1抑制劑聯(lián)合，腫瘤免疫療法與基因療法聯(lián)合，靶向藥物與免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用等。

(編譯 隋唐)