《科學(xué)》雜志開年大刊上重磅刊出了多項關(guān)于腸道菌群影響腫瘤免疫治療療效的研究，連封面都是腸道菌群研究。研究者們發(fā)現(xiàn)腸道微生物確確實實在免疫治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，腸道微生物可影響腫瘤患者免疫檢查點抑制劑治療效果。

至此，《科學(xué)》雜志共接二連三刊載了五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章，這五篇研究坐實了腸道微生物左右免疫治療療效的作用。早在2015年11月27日，《科學(xué)》雜志發(fā)表的兩篇重磅研究顯示，腫瘤患者腸道微生物組成，可能影響免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法的療效。

研究1

法國Gustave Roussy癌癥研究所Zivogel等報告，CTLA-4抗體治療的T細(xì)胞應(yīng)答，與腸道中多形擬桿菌(B. thetaiotaomicron)和脆弱類桿菌(B. fragilis)相關(guān)，在接受抗生素處理的無菌小鼠中，體內(nèi)腫瘤對CTLA-4抗體療法幾乎沒有反應(yīng)。脆弱類桿菌移植，可增強(qiáng)CTLA-4抗體療法的抗腫瘤活性(Science. 2015, 350: 1079-1084)。

研究2

美國研究者Gajewski等用類似方法揭示，雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)的存在，有利于PD-L1抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用。當(dāng)時兩項研究發(fā)表后引起學(xué)界關(guān)注，但也有學(xué)者認(rèn)為只是小鼠實驗，不能佐證腸道微生物會影響免疫治療效果。(Science. 2015, 350: 1084-9)

研究3

Zivoge團(tuán)隊分析了接受過PD-1抑制劑治療的249例肺癌、腎癌等不同類型腫瘤患者，這些患者中69例患者曾在接受免疫治療前后，因牙科治療或尿路感染等服用了抗生素。研究者將患者分為兩組，一組服用抗生素導(dǎo)致腸道菌群暫時性紊亂，另一組未服用抗生素腸道菌群正常。

結(jié)果顯示，服用抗生素的腫瘤患者總生存與未服用者相比近乎折半，免疫治療有效和無效患者的腸道微生物組成有顯著差異。研究者將患者的腸道微生物移植到無菌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)移植治療有效患者腸道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制劑治療也有效，移植無效患者的腸道微生物的小鼠，治療也無效。(Science. 2018, 359: 91-97)

研究4

美國MD Anderson癌癥中心Gopalakrishnan等分析了112例接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道微生物，發(fā)現(xiàn)免疫治療有效和無效患者的腸道微生物組成有顯著差異，有效患者腸道菌群有較高的α多樣性和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)(Science.2018, 359: 104-108)

研究5

繼2015年發(fā)聲后，Gajewski團(tuán)隊再次發(fā)表研究，并登上《科學(xué)》雜志2018年開年第一期封面。研究者對42例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便菌群構(gòu)成進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)患者腸道菌群組成與PD-1抑制劑免疫治療效果顯著相關(guān)。治療有效患者腸道菌群中，有高豐度的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、產(chǎn)氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎腸球菌(Enterococcus faecium)。將有效患者腸道菌群移植給無菌小鼠后，可提高腫瘤控制、T細(xì)胞應(yīng)答和PD-L1抑制劑治療療效。(Science. 2018, 359: 104-108)

腸道微生物并非“微”不足道

針對增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的免疫療法，開創(chuàng)了腫瘤治療的新時代。雖然在許多患者中沒有反應(yīng)，但在有效的患者中，免疫療法還是取得了顯著的抗腫瘤治療效果。這使得人們對這類療法寄予厚望，研究者們在致力于探尋為何大部分患者對免疫治療沒反應(yīng)。

這個時候腸道微生物橫空出世，PD-1/PD-L1抑制劑等免疫療法無效，竟然可能是看似微不足道的腸道微生物在搗鬼?？赡苣承┠c道微生物可誘導(dǎo)樹突細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，聚集更多的CD4陽性T細(xì)胞到腫瘤周圍。各研究中發(fā)現(xiàn)的腸道菌群種類不一致，畢竟患者的地區(qū)和飲食習(xí)慣都有差異，腸道菌群豐度不同也就不足為奇。

《科學(xué)》雜志連續(xù)發(fā)文，反復(fù)地想告訴我們的是：腸道菌群，在腫瘤免疫治療過程中扮演很重要的角色，看來還真就不能小瞧這些腸道微生物了。 

(編譯 隋唐)