未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response)是應(yīng)激激活的信號通路，可調(diào)節(jié)細胞增殖、代謝和存活。鑒于晝夜節(jié)律生物鐘可調(diào)節(jié)代謝和相關(guān)信號傳導(dǎo)，美國南卡羅來納大學(xué)研究者探討了未折疊蛋白反應(yīng)與晝夜節(jié)律生物鐘的關(guān)系。(Nat Cell Biol. 2018, 20: 104-115)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負責(zé)蛋白質(zhì)折疊，一旦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負擔(dān)過重，便會出現(xiàn)蛋白質(zhì)不折疊或錯誤折疊。針對這一異常情況，細胞會激活未折疊蛋白反應(yīng)，減緩新蛋白的合成，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白能力，加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解。這一應(yīng)激信號通路，有利于細胞維持穩(wěn)態(tài)。

研究者發(fā)現(xiàn)，激活腫瘤細胞的未折疊蛋白反應(yīng)，可使關(guān)鍵蛋白Bmal1表達改變。 Bmal1是一種轉(zhuǎn)錄因子，隨晝夜交替上調(diào)或下調(diào)表達，從而調(diào)控晝夜節(jié)律下游基因表達。黑暗狀況下，Bmal1表達水平最高。一旦未折疊蛋白反應(yīng)被激活，Bmal1一直保持低水平，引起相關(guān)晝夜節(jié)律基因表達改變，從而改變細胞生物鐘。

Bmal1蛋白表達改變的意義是什么，研究者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、胃癌和肺癌患者Bmal1蛋白表達水平越高，生存時間越長。MYC基因驅(qū)動的腫瘤，未折疊蛋白反應(yīng)會導(dǎo)致Bmal1蛋白表達下降，促進腫瘤生長。這類腫瘤細胞會失去正常的晝夜節(jié)律。一旦Bmal1蛋白高表達，便可取代未折疊蛋白反應(yīng)的作用，使晝夜節(jié)律相關(guān)基因正常表達，從而抑制腫瘤生長。

該研究證實，腫瘤細胞可通過抑制Bmal1蛋白表達，干擾晝夜節(jié)律，得以更長地存活。提示或許應(yīng)該要考慮治療時間，比如在某一時間服用藥物，提高治療的效果，減少對正常細胞的影響。

(編譯 隋唐)