美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Postow等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性相關(guān)的十個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了分析。近年來(lái)，腫瘤免疫治療成為有望治愈腫瘤的重要手段，通過(guò)解除機(jī)體免疫抑制，增強(qiáng)免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的治療(如CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑)最具有代表性;免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效已在多種腫瘤中得到驗(yàn)證，多種藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。(N Engl J Med. 2018, 378: 158-168)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)比較獨(dú)特，稱(chēng)為免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用主要是作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，理論上這種毒性可發(fā)生于任何組織器官，其中比較常見(jiàn)的是胃腸道、皮膚、內(nèi)分泌腺體以及肝臟等，而發(fā)生在肺、心血管、骨骼肌以及血液的毒性較少見(jiàn)。目前尚缺乏針對(duì)irAE進(jìn)行有效處理的前瞻性數(shù)據(jù)，但ESMO和SITC已經(jīng)發(fā)布了針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性處理的專(zhuān)家共識(shí);由于irAE牽涉面廣，有必要進(jìn)行多學(xué)科的合作和處理。

問(wèn)題一 irAE發(fā)生的原因

接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者出現(xiàn)irAE的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，可能與免疫檢查點(diǎn)維持免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)。CTLA-4在免疫反應(yīng)的早期減弱T細(xì)胞反應(yīng)，而PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用發(fā)生于外周組織，出現(xiàn)時(shí)間較晚。

抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體產(chǎn)生的irAE不盡相同?？笴TLA-4抗體的irAE更為嚴(yán)重。比如，抗CTLA-4抗體更容易引發(fā)結(jié)腸炎和垂體炎;而抗PD-1抗體更容易導(dǎo)致肺炎和甲狀腺炎。

此外，細(xì)胞因子的釋放等其他因素也和irAE的發(fā)生有關(guān)。在Ipilimumab引起的結(jié)腸炎患者，L-17水平升高，這也與臨床前動(dòng)物模型中觀(guān)察到的現(xiàn)象一致。

問(wèn)題二 irAE的常規(guī)處理

irAE發(fā)生的原因主要是T細(xì)胞激活后對(duì)正常器官的過(guò)度免疫反應(yīng)。在治療上，除了常規(guī)的停藥或者延遲給藥外，最常見(jiàn)的處理方式是使用免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素。當(dāng)激素?zé)o效時(shí)，可以考慮使用其他免疫抑制劑，如抗TNF-α抗體英夫利昔單抗(infliximab)。

英夫利昔單抗常用于治療克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，也用于治療中重度免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎。考慮到激素的長(zhǎng)期免疫抑制作用，以及英夫利昔單抗的快速起效時(shí)間，是否可以早期使用英夫利昔單抗以減少激素用量，值得進(jìn)一步探索。

已有個(gè)案報(bào)道提及其他治療炎癥性腸病的藥物，如使用抗整合素抗體vedolizumab治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎。

問(wèn)題三 irAE何時(shí)發(fā)生

irAE一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，但實(shí)際上是irAE可發(fā)生于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的任何時(shí)間，甚至是延遲到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)束后。最常發(fā)生的irAE為皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌器官毒性。

由于Ipilimumab主要是作用于T細(xì)胞活化的早期，而抗PD-1治療主要是影響T細(xì)胞活化的末期，所以使用這兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)不一致。

目前還無(wú)法對(duì)irAE所發(fā)生的器官特異性作出合理的解釋。此外，也缺乏免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)irAE的長(zhǎng)期毒性數(shù)據(jù)。這一點(diǎn)應(yīng)引起注意，因?yàn)榘凑漳壳暗陌l(fā)展趨勢(shì)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑將來(lái)很有可能會(huì)用于早期腫瘤的治療，由于這類(lèi)患者往往生存期較長(zhǎng)，所以重視藥物的長(zhǎng)期毒性尤為必要。

問(wèn)題四 irAE發(fā)生的個(gè)體差異

目前尚不清楚irAE在特定人群中發(fā)生的確切原因。已知某些基因會(huì)導(dǎo)致自身性免疫性疾病的發(fā)生(不使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者)，有研究探索了是否胚系遺傳因素與irAE發(fā)生有關(guān)。

一項(xiàng)Ipilimumab治療453例惡性黑色素瘤患者的研究顯示，單一基因表型(HLA-A)和irAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)相關(guān)性。

也有研究分析了腸道菌群是否和irAE發(fā)生有關(guān)。兩項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若既往腸道內(nèi)存在擬桿菌，會(huì)降低Ipilimumab相關(guān)免疫性腸炎的發(fā)生，但是否可通過(guò)使用菌群調(diào)節(jié)劑或抗生素來(lái)控制irAE尚無(wú)證據(jù)。

問(wèn)題五 irAE與療效是否存在關(guān)聯(lián)

irAE發(fā)生的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，但irAE的發(fā)生提示患者的免疫處于激活狀態(tài)，irAE的嚴(yán)重程度與療效是否有關(guān)聯(lián)尚存爭(zhēng)議。

回顧性研究顯示，出現(xiàn)irAE的患者，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)更明顯，但irAE的出現(xiàn)并非有效反應(yīng)的必需條件。需要引起注意的是，一些特異性的反應(yīng)，比如白斑，可能與惡性黑色素瘤患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效有關(guān)。

在不同類(lèi)型腫瘤中，irAE發(fā)生的毒性類(lèi)似，說(shuō)明irAE的發(fā)生和免疫系統(tǒng)本身有關(guān)，而與腫瘤類(lèi)型的關(guān)系不大。

問(wèn)題六 免疫抑制劑是否影響免疫治療療效

針對(duì)這一問(wèn)題，目前無(wú)前瞻性的研究結(jié)論。少量回顧性分析提示，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并出現(xiàn)irAE的患者，是否接受過(guò)激素處理irAE對(duì)總生存并無(wú)影響。要完全回答這一問(wèn)題，需要關(guān)注更多細(xì)節(jié)，包括免疫抑制劑種類(lèi)、使用時(shí)機(jī)、使用時(shí)長(zhǎng)以及患者的治療結(jié)局。

問(wèn)題七 免疫抑制劑處理irAE是否產(chǎn)生其他副作用

理論上講，免疫抑制劑可能影響抗腫瘤療效，但這種影響尚未被確認(rèn)。另一方面，免疫抑制處理本身會(huì)帶來(lái)一些額外風(fēng)險(xiǎn)，臨床上需要引起注意。使用免疫抑制劑如皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可能導(dǎo)致高血糖、水鈉潴留和焦慮等不良反應(yīng)，迅速撤藥會(huì)引起醫(yī)源性腎上腺功能不全。

雖然長(zhǎng)期使用激素的可能性較小，但長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如庫(kù)欣綜合征、骨質(zhì)疏松和肌肉功能萎縮。此外，使用免疫抑制劑治療irAE，增加了機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)，如煙曲霉菌肺炎、巨細(xì)胞病毒性(CMV)肝炎和卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎(PCP)等。

對(duì)于長(zhǎng)期使用大劑量激素(每日20 mg或更高劑量強(qiáng)的松，或相當(dāng)于同等劑量的其他激素連續(xù)使用達(dá)4周)的患者，需要使用復(fù)方磺胺甲惡唑、阿托伐醌或潘他米丁，以預(yù)防PCP的發(fā)生。

問(wèn)題八 嚴(yán)重irAE緩解后重新開(kāi)始免疫治療是否安全

目前尚缺乏這方面研究，但嚴(yán)重irAE緩解后，患者再次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，irAE可能再度出現(xiàn)，只是其發(fā)生率較低，約在3%左右。

影響患者再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的關(guān)鍵因素很可能是末次irAE的程度、患者一般狀況及是否存在其他治療。對(duì)于一般的irAE可對(duì)癥處理;需要警惕或重視的毒性是心臟毒性和肺毒性，這些irAE往往是致命的。

問(wèn)題九 irAE緩解后是否有必要重新開(kāi)始治療

目前尚缺乏前瞻性研究評(píng)估患者停藥后繼續(xù)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效，所以對(duì)于該問(wèn)題目前還沒(méi)有明確的答案。

在一項(xiàng)研究中，惡性黑色素瘤患者接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療，前4個(gè)月內(nèi)因?yàn)槎拘酝Ｋ幍幕颊逷FS和OS與未停藥的患者相似。另外一項(xiàng)針對(duì)NSCLC患者的研究表明，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有良好應(yīng)答的患者，因毒性停藥或推遲治療，再次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療其PFS和OS與永久停藥的患者相似。

當(dāng)然，這些回顧性研究仍需進(jìn)一步隨訪(fǎng)，也亟需開(kāi)展前瞻性臨床試驗(yàn)明確是否短時(shí)間的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療即可帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。

問(wèn)題十 發(fā)生irAE高?；颊呖煞袷褂妹庖邫z查點(diǎn)抑制劑

對(duì)于發(fā)生irAE高?；颊?如自身免疫性疾病的患者)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)須謹(jǐn)慎，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效并不受影響。臨床實(shí)際應(yīng)用中，這類(lèi)患者是否可接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，取決于腫瘤是否危及生命，以及在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下權(quán)衡治療的利弊。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑基本不通過(guò)肝臟與腎臟代謝，但對(duì)于肝腎功能不全的患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑并非其使用禁忌癥。早期的臨床研究將HBV、HCV陽(yáng)性患者排除在外，但有一些研究顯示，這類(lèi)患者也可考慮使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。有研究顯示，造血干細(xì)胞移植和器官移植患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引發(fā)排斥反應(yīng)，但目前結(jié)論尚不明確。

此外，高齡并非使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的限制因素，因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑的療效與年齡無(wú)關(guān)。需要注意，在面對(duì)高齡的患者時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注患者的評(píng)分和活動(dòng)能力。

綜上所述，irAE隨時(shí)可發(fā)生，但大多程度較輕。除內(nèi)分泌器官毒性可長(zhǎng)期存在外，大部分irAE可逆轉(zhuǎn)，或僅為暫時(shí)性反應(yīng)。雖然嚴(yán)重毒性事件的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)后果可能比較嚴(yán)重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性。

結(jié)語(yǔ)

未來(lái)對(duì)irAE的研究和處理，建議從以下三點(diǎn)著手：闡明irAE的作用機(jī)制，從病因上制定有效的處理措施;建立全國(guó)范圍的登記機(jī)構(gòu)或組織，記錄患者接受不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后irAE發(fā)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù);加強(qiáng)多學(xué)科在irAE處理方面的交流與合作，共同應(yīng)對(duì)irAE。