美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Postow等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，對免疫檢查點抑制劑毒性相關(guān)的十個關(guān)鍵問題進行了分析。近年來，腫瘤免疫治療成為有望治愈腫瘤的重要手段，通過解除機體免疫抑制，增強免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。針對免疫檢查點的治療(如CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑)最具有代表性;免疫檢查點抑制劑的療效已在多種腫瘤中得到驗證，多種藥物獲得美國FDA批準。(N Engl J Med. 2018, 378: 158-168)

免疫檢查點抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)比較獨特，稱為免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)。由于免疫檢查點抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用主要是作用于機體的免疫系統(tǒng)，理論上這種毒性可發(fā)生于任何組織器官，其中比較常見的是胃腸道、皮膚、內(nèi)分泌腺體以及肝臟等，而發(fā)生在肺、心血管、骨骼肌以及血液的毒性較少見。目前尚缺乏針對irAE進行有效處理的前瞻性數(shù)據(jù)，但ESMO和SITC已經(jīng)發(fā)布了針對免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性處理的專家共識;由于irAE牽涉面廣，有必要進行多學(xué)科的合作和處理。

問題一 irAE發(fā)生的原因

接受免疫檢查點抑制劑治療的患者出現(xiàn)irAE的具體病理生理學(xué)機制尚未明確，可能與免疫檢查點維持免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)。CTLA-4在免疫反應(yīng)的早期減弱T細胞反應(yīng)，而PD-1對T細胞的抑制作用發(fā)生于外周組織，出現(xiàn)時間較晚。

抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體產(chǎn)生的irAE不盡相同。抗CTLA-4抗體的irAE更為嚴重。比如，抗CTLA-4抗體更容易引發(fā)結(jié)腸炎和垂體炎;而抗PD-1抗體更容易導(dǎo)致肺炎和甲狀腺炎。

此外，細胞因子的釋放等其他因素也和irAE的發(fā)生有關(guān)。在Ipilimumab引起的結(jié)腸炎患者，L-17水平升高，這也與臨床前動物模型中觀察到的現(xiàn)象一致。

問題二 irAE的常規(guī)處理

irAE發(fā)生的原因主要是T細胞激活后對正常器官的過度免疫反應(yīng)。在治療上，除了常規(guī)的停藥或者延遲給藥外，最常見的處理方式是使用免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素。當激素?zé)o效時，可以考慮使用其他免疫抑制劑，如抗TNF-α抗體英夫利昔單抗(infliximab)。

英夫利昔單抗常用于治療克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，也用于治療中重度免疫檢查點抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎?？紤]到激素的長期免疫抑制作用，以及英夫利昔單抗的快速起效時間，是否可以早期使用英夫利昔單抗以減少激素用量，值得進一步探索。

已有個案報道提及其他治療炎癥性腸病的藥物，如使用抗整合素抗體vedolizumab治療免疫檢查點抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎。

問題三 irAE何時發(fā)生

irAE一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，但實際上是irAE可發(fā)生于接受免疫檢查點抑制劑治療的任何時間，甚至是延遲到免疫檢查點抑制劑治療結(jié)束后。最常發(fā)生的irAE為皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌器官毒性。

由于Ipilimumab主要是作用于T細胞活化的早期，而抗PD-1治療主要是影響T細胞活化的末期，所以使用這兩種免疫檢查點抑制劑的毒副反應(yīng)不一致。

目前還無法對irAE所發(fā)生的器官特異性作出合理的解釋。此外，也缺乏免疫檢查點抑制劑相關(guān)irAE的長期毒性數(shù)據(jù)。這一點應(yīng)引起注意，因為按照目前的發(fā)展趨勢，免疫檢查點抑制劑將來很有可能會用于早期腫瘤的治療，由于這類患者往往生存期較長，所以重視藥物的長期毒性尤為必要。

問題四 irAE發(fā)生的個體差異

目前尚不清楚irAE在特定人群中發(fā)生的確切原因。已知某些基因會導(dǎo)致自身性免疫性疾病的發(fā)生(不使用免疫檢查點抑制劑的患者)，有研究探索了是否胚系遺傳因素與irAE發(fā)生有關(guān)。

一項Ipilimumab治療453例惡性黑色素瘤患者的研究顯示，單一基因表型(HLA-A)和irAE發(fā)生風(fēng)險并無相關(guān)性。

也有研究分析了腸道菌群是否和irAE發(fā)生有關(guān)。兩項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若既往腸道內(nèi)存在擬桿菌，會降低Ipilimumab相關(guān)免疫性腸炎的發(fā)生，但是否可通過使用菌群調(diào)節(jié)劑或抗生素來控制irAE尚無證據(jù)。

問題五 irAE與療效是否存在關(guān)聯(lián)

irAE發(fā)生的具體病理生理學(xué)機制尚不清楚，但irAE的發(fā)生提示患者的免疫處于激活狀態(tài)，irAE的嚴重程度與療效是否有關(guān)聯(lián)尚存爭議。

回顧性研究顯示，出現(xiàn)irAE的患者，對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)更明顯，但irAE的出現(xiàn)并非有效反應(yīng)的必需條件。需要引起注意的是，一些特異性的反應(yīng)，比如白斑，可能與惡性黑色素瘤患者接受免疫檢查點抑制劑的療效有關(guān)。

在不同類型腫瘤中，irAE發(fā)生的毒性類似，說明irAE的發(fā)生和免疫系統(tǒng)本身有關(guān)，而與腫瘤類型的關(guān)系不大。

問題六 免疫抑制劑是否影響免疫治療療效

針對這一問題，目前無前瞻性的研究結(jié)論。少量回顧性分析提示，接受免疫檢查點抑制劑治療并出現(xiàn)irAE的患者，是否接受過激素處理irAE對總生存并無影響。要完全回答這一問題，需要關(guān)注更多細節(jié)，包括免疫抑制劑種類、使用時機、使用時長以及患者的治療結(jié)局。

問題七 免疫抑制劑處理irAE是否產(chǎn)生其他副作用

理論上講，免疫抑制劑可能影響抗腫瘤療效，但這種影響尚未被確認。另一方面，免疫抑制處理本身會帶來一些額外風(fēng)險，臨床上需要引起注意。使用免疫抑制劑如皮質(zhì)激素類藥物可能導(dǎo)致高血糖、水鈉潴留和焦慮等不良反應(yīng)，迅速撤藥會引起醫(yī)源性腎上腺功能不全。

雖然長期使用激素的可能性較小，但長期用藥會導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如庫欣綜合征、骨質(zhì)疏松和肌肉功能萎縮。此外，使用免疫抑制劑治療irAE，增加了機會性感染風(fēng)險，如煙曲霉菌肺炎、巨細胞病毒性(CMV)肝炎和卡氏肺囊蟲性肺炎(PCP)等。

對于長期使用大劑量激素(每日20 mg或更高劑量強的松，或相當于同等劑量的其他激素連續(xù)使用達4周)的患者，需要使用復(fù)方磺胺甲惡唑、阿托伐醌或潘他米丁，以預(yù)防PCP的發(fā)生。

問題八 嚴重irAE緩解后重新開始免疫治療是否安全

目前尚缺乏這方面研究，但嚴重irAE緩解后，患者再次接受免疫檢查點抑制劑治療，irAE可能再度出現(xiàn)，只是其發(fā)生率較低，約在3%左右。

影響患者再次使用免疫檢查點抑制劑的關(guān)鍵因素很可能是末次irAE的程度、患者一般狀況及是否存在其他治療。對于一般的irAE可對癥處理;需要警惕或重視的毒性是心臟毒性和肺毒性，這些irAE往往是致命的。

問題九 irAE緩解后是否有必要重新開始治療

目前尚缺乏前瞻性研究評估患者停藥后繼續(xù)接受免疫檢查點抑制劑治療的療效，所以對于該問題目前還沒有明確的答案。

在一項研究中，惡性黑色素瘤患者接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療，前4個月內(nèi)因為毒性停藥的患者PFS和OS與未停藥的患者相似。另外一項針對NSCLC患者的研究表明，對免疫檢查點抑制劑有良好應(yīng)答的患者，因毒性停藥或推遲治療，再次接受免疫檢查點抑制劑治療其PFS和OS與永久停藥的患者相似。

當然，這些回顧性研究仍需進一步隨訪，也亟需開展前瞻性臨床試驗明確是否短時間的免疫檢查點抑制劑治療即可帶來長期獲益。

問題十 發(fā)生irAE高危患者可否使用免疫檢查點抑制劑

對于發(fā)生irAE高?；颊?如自身免疫性疾病的患者)，使用免疫檢查點抑制劑治療時須謹慎，但免疫檢查點抑制劑治療療效并不受影響。臨床實際應(yīng)用中，這類患者是否可接受免疫檢查點抑制劑治療，取決于腫瘤是否危及生命，以及在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下權(quán)衡治療的利弊。

免疫檢查點抑制劑基本不通過肝臟與腎臟代謝，但對于肝腎功能不全的患者，免疫檢查點抑制劑并非其使用禁忌癥。早期的臨床研究將HBV、HCV陽性患者排除在外，但有一些研究顯示，這類患者也可考慮使用免疫檢查點抑制劑。有研究顯示，造血干細胞移植和器官移植患者，接受免疫檢查點抑制劑治療可能引發(fā)排斥反應(yīng)，但目前結(jié)論尚不明確。

此外，高齡并非使用免疫檢查點抑制劑的限制因素，因為免疫檢查點抑制劑的療效與年齡無關(guān)。需要注意，在面對高齡的患者時，需重點關(guān)注患者的評分和活動能力。

綜上所述，irAE隨時可發(fā)生，但大多程度較輕。除內(nèi)分泌器官毒性可長期存在外，大部分irAE可逆轉(zhuǎn)，或僅為暫時性反應(yīng)。雖然嚴重毒性事件的發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)后果可能比較嚴重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性。

結(jié)語

未來對irAE的研究和處理，建議從以下三點著手：闡明irAE的作用機制，從病因上制定有效的處理措施;建立全國范圍的登記機構(gòu)或組織，記錄患者接受不同免疫檢查點抑制劑治療后irAE發(fā)生的真實世界數(shù)據(jù);加強多學(xué)科在irAE處理方面的交流與合作，共同應(yīng)對irAE。