美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心Chen等用小鼠模型研究進(jìn)一步闡釋了促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的遺傳機(jī)制，揭示了基因和環(huán)境因素在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的相互作用。研究表明，典型的西方高脂飲食是促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性環(huán)境因素。（Nat Genet. 2018; doi: 10.1038/s41588-017-0027-2; Nat Commun. 2018; doi: 10.1038/s41467-017-02272-y）

科學(xué)家們稱前列腺癌為“懶癌”，它們生長(zhǎng)緩慢且獨(dú)立，很多前列腺癌患者并非死于前列腺癌。但對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，前列腺癌往往是致命的。腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移過程是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵事件，影響患者治療方案的選擇。該研究為腫瘤轉(zhuǎn)移過程的潛在機(jī)制提供了強(qiáng)有力的基因基礎(chǔ)的研究證據(jù)，同時(shí)也闡釋了環(huán)境因素如何促進(jìn)腫瘤從原發(fā)腫瘤向轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)展。

盡管西方飲食習(xí)慣可促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展這一觀點(diǎn)非常普遍，但缺乏直接證據(jù)表明脂肪飲食與前列腺癌有密切聯(lián)系。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，脂肪飲食與許多腫瘤有關(guān)。轉(zhuǎn)移性腫瘤包括轉(zhuǎn)移性前列腺癌，美國比其他低脂飲食的國家有更高的腫瘤死亡率。雖然，前列腺癌在亞洲國家的男性發(fā)病率只有10%，但是移民美國的亞洲男性發(fā)病率高達(dá)40%。提示在促進(jìn)侵襲性、致命性疾病進(jìn)展上，高脂飲食等環(huán)境因素可能是遺傳因素的同謀。

抑癌基因PTEN在前列腺癌的發(fā)生過程中起主要作用。70%的前列腺癌中出現(xiàn)PTEN部分缺失，其完全缺失與前列腺癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PTEN完全缺失不足以引起前列腺癌轉(zhuǎn)移。研究者致力于探討伙同PTEN促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移的抑癌基因或分子通路。

研究者注意到名為PML的抑癌基因出現(xiàn)在局限性（非轉(zhuǎn)移）前列腺癌中，但約1/3的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中并未出現(xiàn)PML。近20%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌同時(shí)缺失PTEN和PML。通過比較兩種類型的腫瘤（局限性腫瘤只缺失PTEN基因，而轉(zhuǎn)移性腫瘤同時(shí)缺失PTEN和PML兩種基因），研究者發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)移性腫瘤合成大量脂肪，缺失了PTEN和PML兩種基因的腫瘤，其脂肪合成過程是瘋狂運(yùn)轉(zhuǎn)的。研究者覺得一下找到了脂肪合成的開關(guān)，找到可阻斷這一開關(guān)的藥物，就有可能防止腫瘤轉(zhuǎn)移甚至治愈轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

而實(shí)際上這類藥物已經(jīng)存在了。2009年，日美研發(fā)了名為Fatostatin的減肥藥，還可用于治療糖尿病。在小鼠模型上試用，發(fā)現(xiàn)該藥阻斷脂肪合成，使腫瘤退化而不發(fā)生轉(zhuǎn)移。

這些發(fā)現(xiàn)解決了長(zhǎng)期存在的科學(xué)難題，多年來，構(gòu)建轉(zhuǎn)移性前列腺癌小鼠模型比較困難，發(fā)現(xiàn)了脂肪合成的作用后，研究者受到啟發(fā)，或許與小鼠是素食動(dòng)物有關(guān)。于是增加實(shí)驗(yàn)小鼠脂肪攝入，發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)展為轉(zhuǎn)移性前列腺癌，這使得構(gòu)建小鼠轉(zhuǎn)移性前列腺癌的動(dòng)物模型成為可能。此外，可以通過篩查同時(shí)缺失PTEN和PML抑癌基因的早期前列腺癌患者，將其列入進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的高危組。這些患者可能通過脂肪合成阻斷藥物或飲食調(diào)節(jié)來輔助治療。

（編譯 彭衍立 劉毅 審校 田軍）