美國哈佛大學醫(yī)學院Corcoran等報告，對于BRAF V600E突變的結直腸癌患者，聯(lián)合抑制BRAF、EGFR、MEK可靶向MAPK通路的適應性反饋激活，從而提高療效，但MAPK的重新激活仍是很難磕的原發(fā)性和獲得性耐藥機制。(Cancer Discov. 2018年2月5日在線版. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1226)

盡管在BRAF V600突變的黑色素瘤患者中，單純BRAF抑制劑可產生>50%的緩解率，但BRAF V600E突變的結直腸癌患者中BRAF抑制劑緩解率只有約5%。臨床前研究顯示，BRAF V600E突變結直腸癌中有MAPK通路的適應性反饋激活，這種激活經常是受表皮生長因子受體(EGFR)調節(jié)。

該臨床研究旨在評估是否BRAF和EGFR抑制劑達拉非尼(Dabrafenib)+帕尼單抗(Panitumumab)，聯(lián)合或不聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)，更好地抑制MAPK通路可改善治療療效。研究共入組142例BRAF V600E突變結直腸癌患者。

結果顯示，明確的緩解率在達拉非尼+帕尼單抗組、達拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼組、帕尼單抗+曲美替尼組分別為10%、21%、0。治療前和治療期間活檢組織的藥效學分析顯示，達拉非尼+帕尼單抗+曲美替尼治療療效與MAPK抑制增加相關。序列游離DNA分析顯示，治療療效與疾病進展時出現(xiàn)的KRAS和NRAS突變相關。

(編譯 孫菲菲)