2018年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）將于4月14~18日在芝加哥舉行，提前公布的研究數據顯示，HER2突變會導致ER陽性轉移性乳腺癌患者內分泌治療耐藥，這種耐藥性可通過聯合氟維司群內分泌治療和Neratinib靶向HER2治療來逆轉。

主要研究者Dana-Farber癌癥中心Nayar指出，盡管靶向ER治療降低了乳腺癌復發(fā)風險和死亡率，但患者總會對這些治療產生耐藥，因此內分泌治療耐藥ER陽性轉移性乳腺癌仍是導致患者死亡的最常見原因。

既往研究已證實，約25%~30%的ER陽性轉移性乳腺癌患者中存在ER基因的激活突變。該研究旨在確定耐藥的其他機制，以更好地了解ER陽性乳腺癌如何對常見治療產生耐藥性，從而促進新的療效預測標志物及新的治療策略的研發(fā)。

通過對內分泌治療耐藥的ER陽性轉移性乳腺癌的活檢組織樣本進行了全外顯子組測序，研究者發(fā)現，在接受檢測的168例患者中，12例存在HER2基因突變，其中8例確認為激活性突變。

研究者檢測了患者治療前活檢組織樣本，發(fā)現4/5例有激活性突變的患者，未發(fā)現治療前存在HER2突變的證據，提示這些基因突變是內分泌治療帶來的獲得性突變。研究者指出，在轉移性乳腺癌中發(fā)現獲得性HER2基因突變令人驚訝，這些HER2突變可能是內分泌治療的耐藥機制，這解釋了為什么會有這些獲得性突變。

深入研究發(fā)現，HER2突變介導的耐藥可通過來那替尼及氟維司群聯合治療來克服。來那替尼和氟維司群聯合治療有獲得性HER2突變的靶向ER內分泌治療耐藥乳腺癌患者的有效治療策略。

在1例患者的轉移灶活檢樣本中發(fā)現獲得性HER2突變，該患者進入氟維司群聯合來那替尼的Ⅱ期臨床試驗，獲得了持續(xù)6個月的部分緩解，這與體外研究中發(fā)現來那替尼可誘導對靶向ER治療敏感性恢復的結果一致。

研究者表示，該研究強調了認識轉移性腫瘤耐藥乳腺癌分子特征的重要性，因為這些腫瘤可能有可靶向的耐藥機制，而在原發(fā)灶中可能沒有這些分子異常。重復腫瘤組織活檢測序可以確定產生耐藥的新的基因改變，從而幫助臨床醫(yī)生制定個體化治療。

該研究局限性包括檢出HER2突變的患者數較少，腫瘤活檢組織的異質性較大。這是真實世界的樣本，因此患者在原發(fā)腫瘤分期、治療方式以及腫瘤特征等方面都有很大不同。此外，因為無法獲得所有患者治療前的活檢組織，因此需要研究更大量的樣本來更準確地確定有獲得性或原本就存在的HER2突變患者的比例。

（編譯 陸瑤 審校 張頻）