化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗有PFS獲益

鉑類耐藥卵巢癌患者，單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療。開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床研究(AURELIA研究)顯示化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療科帶來顯著無進(jìn)展生存獲益，這一聯(lián)合治療的緩解率也較高，不過似無總生存獲益。(Pujade-Lauraine，et al. J Clin Oncol. 2014年3月17日在線版;Stockler et al. J Clin Oncol. 2014年3月31日在線版)

研究入組完成鉑類為主化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的可評(píng)估卵巢癌患者，給予多柔比星脂質(zhì)體40 mg/m2 d1每4周、紫杉醇80 mg/m2 d1,8,15,22每4周(115例)治療，或托泊替康4 mg/m2 d1,8,15每4周或1.25 mg/m2 d1~5每3周(120例)治療。

一旦化療方案確定，患者隨機(jī)分組，分入單純化療組(182例)或化療聯(lián)合貝伐珠單抗組(179例，貝伐珠單抗10 mg/kg 每2周或15 mg/kg每3周)?；颊卟∽冸y治、有腸梗阻史、此前接受過兩種抗腫瘤治療的患者不符合入組條件。

患者根據(jù)化療方案、此前抗血管生成藥物治療、無鉑化療間隔進(jìn)行分層，單純化療組患者在疾病進(jìn)展后允許交叉接受貝伐珠單抗單藥治療?；熉?lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組的年齡、卵巢原發(fā)灶、組織學(xué)、分級(jí)、此前抗血管生成治療、此前接受了兩種化療、無鉑化療間隔<3個(gè)月、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、可評(píng)估病灶、腹水等匹配均衡。

化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組的中位隨訪時(shí)間分別為13.0個(gè)月何13.9個(gè)月，兩組的中位無進(jìn)展生存期分別為6.7個(gè)月和3.4個(gè)月(不分層分析HR=0.48，P<0.001;分層分析HR=0.42，P<0.001)，在所有亞組患者無進(jìn)展生存均有一致獲益。聯(lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組的客觀緩解率分別為30.9%和12.6%(P<0.001)，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)分別為27.3%和11.8%(287例，P=0.001)，根據(jù)GCIG CA-125標(biāo)準(zhǔn)分別為31.8%和11.6%(297例，P<0.001)。至數(shù)據(jù)截止時(shí)，40%的單純化療組患者疾病進(jìn)展后接受了貝伐珠單抗治療。聯(lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組的中位總生存期分別為16.6個(gè)月和13.3個(gè)月(HR=0.85，P=0.174)。

在基線即有腹水的患者中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組分別有2%的患者和17%的患者接受了腹水穿刺。

化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組不良事件發(fā)生率分別為57.0%和40.3%，≥2級(jí)高血壓(20% vs. 7%)、胃腸道穿孔(2% vs. 0)、瘺(2% vs. 0)，≥3級(jí)高血壓(7% vs. 1%)、蛋白尿(2% vs. 0)、胃腸道穿孔(2% vs. 0)、血栓形成事件(5% vs. 4%)、瘺(1% vs. 0)、可逆性后腦白質(zhì)病綜合征(1% vs. 0)。

≥3度出血和心衰發(fā)生率均為1%，沒有傷口愈合并發(fā)癥或其他心血管疾病發(fā)生?！?度不良事件中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率兩組相似，白細(xì)胞減少和其他腫瘤負(fù)荷相關(guān)的不良反應(yīng)包括疲勞、腹痛、嘔吐和呼吸困難等在單純化療組更常見;手足綜合征和外周神經(jīng)病變?cè)诨熉?lián)合貝伐珠單抗組更常見。每組出現(xiàn)5例非疾病進(jìn)展相關(guān)的患者死亡，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組分別為中性粒細(xì)胞減少性感染、胃腸道出血、胃腸道穿孔、心臟驟停和中風(fēng)，單純化療組分別為中性粒細(xì)胞減少性感染、心衰、敗血癥、腹膜炎、胃腸道出血。

研究者得出結(jié)論認(rèn)為，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著改善患者的無進(jìn)展生存和客觀緩解率，總生存獲益不顯著，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。AURELIA是第一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)鉑類耐藥卵巢癌患者中，聯(lián)合貝伐珠單抗治療有顯著無進(jìn)展生存獲益的臨床研究，基于這一無進(jìn)展生存獲益、緩解率和安全性結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)可考慮作為鉑類耐藥卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

有述評(píng)專家指出，AURELIA研究是第四項(xiàng)探討貝伐珠單抗治療卵巢癌的臨床研究，GOG 218研究和ICON7研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合化療繼以貝伐珠單抗維持治療對(duì)新診斷卵巢癌患者的療效，OCEANS研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/吉西他濱繼以貝伐珠單抗維持治療用藥治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效。所有四項(xiàng)臨床研究均發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐珠單抗是有顯著的無進(jìn)展生存獲益的，聯(lián)合貝伐珠單抗治療在不同類型患者中顯示的獲益均較顯著。OCEANS研究也顯示有客觀緩解率有顯著獲益，但沒有研究顯示有總生存獲益，AURELIA研究未發(fā)現(xiàn)有新的不良反應(yīng)出現(xiàn)。GOG 218研究和ICON7研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療和維持治療均顯示患者報(bào)告轉(zhuǎn)歸(PRO)無改善或略差，OCEANS研究未對(duì)PRO進(jìn)行探討。接受姑息性治療的鉑類耐藥卵巢癌患者中，即使沒有總生存獲益，有PRO改善也是非常重要的。AURELIA研究結(jié)果的解釋可能因開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)而帶來一定偏移，缺乏安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)， 研究設(shè)計(jì)允許化療組患者進(jìn)展后交叉接受貝伐珠單抗治療，這可能干擾總生存差異的檢出，總生存分析時(shí)40%的患者后續(xù)接受貝伐珠單抗治療，這可能發(fā)揮了與聯(lián)合治療中該藥發(fā)揮的相似的作用。患者報(bào)告轉(zhuǎn)歸可能也因?yàn)榛颊咧雷约航邮茇惙ブ閱慰怪委煻鴪?bào)告更好的PRO，不過雖然未達(dá)顯著性，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組PRO還是有一定優(yōu)勢(shì)。

(編譯 方潔)