美國得克薩斯大學(xué)Laetsch等報告，高選擇性小分子TRK抑制劑Larotrectinib在兒童實體瘤患者中耐受性良好，對TRK融合基因陽性腫瘤患者有明確的抗腫瘤活性。所有年齡段Ⅱ期試驗推薦劑量明確為100 mg/m2(最高100 mg每劑)。(Lancet Oncol. 2018年3月29日在線版)

研究詳情

Larotrectinib是一種高選擇性的TRK激酶小分子抑制劑，在臨床前實驗及攜帶TRK融合的成人腫瘤患者中顯示抗腫瘤活性。為了評價Larotrectinib用于兒童患者的安全性，該項多中心、開放標(biāo)簽、Ⅰ/Ⅱ期研究入組1月齡至21歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者，患者均為復(fù)發(fā)、進展或?qū)σ延携煼o反應(yīng)，≥16歲者Karnofsky評分、<16歲者Lansky評分≥50，器官功能良好。后續(xù)方案補充納入了局部晚期嬰兒纖維肉瘤。

根據(jù)Rolling 6設(shè)計方案將患者分入3個劑量隊列?；颊呖诜﨤arotrectinib(膠囊或液體制劑)，每日兩次，連續(xù)28天，根據(jù)年齡和體重調(diào)整劑量。Ⅰ期試驗劑量遞增部分的主要終點為Larotrectinib的安全性，包括劑量限制性毒性。所有至少接受了一次Larotrectinib的患者均被納入安全性分析。

結(jié)果顯示，24例患者(17例有TRK融合，7例無TRK融合;中位年齡4.5歲)，被分入3個劑量隊列：隊列1和隊列2使用SimCyp模型參考年齡和體重設(shè)定劑量，等效劑量達(dá)到成人100 mg日兩次(1隊列)和150 mg日兩次(2隊列)的AUC水平;隊列3不考慮年齡因素直接給予100 mg/m2 bid的劑量(每次最大劑量為100 g)，最大劑量達(dá)到成人Ⅱ期推薦劑量的173%。

TRK融合陽性患者中，8例(47%)為嬰兒纖維肉瘤，7例(41%)為其他軟組織肉瘤，2例(12%)為濾泡狀甲狀腺癌。不良事件主要為1~2級(21例);最常見的Larotrectinib相關(guān)不良事件為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶(10例)、白細(xì)胞減少(5例)、中性粒細(xì)胞減少(5例)、嘔吐(5例)。唯一的劑量限制性毒性為3級谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，見于1例無TRK融合的疾病進展患者。無4級和5級治療相關(guān)不良反應(yīng)。有2例Larotrectinib相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

未達(dá)到最大耐受劑量，100 mg/m2(最高每劑100 mg)明確為Ⅱ期推薦劑量。14例TRK融合陽性患者達(dá)到了RECIST 1.1版的客觀緩解標(biāo)準(zhǔn)，7例TRK融合陰性的患者未達(dá)到客觀緩解。

研究評述

有評論專家指出，Larotrectinib是TRK陽性兒童實體瘤患者的有效藥物。該研究可謂重大突破，理由如下：首先，NTRK融合是大多數(shù)嬰兒纖維肉瘤的致癌因素，在兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤或肉瘤中也有該基因融合，因此Larotrectinib的研發(fā)有充分的支持依據(jù)。第二，該研究中14/15例(93%)NTRK融合患者達(dá)到了客觀緩解，且抗腫瘤活性具有臨床意義。第三，該研究采用了近期才廣泛使用的、已成為標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)程的靶向測序技術(shù)。第四，該研究的目標(biāo)明確，持續(xù)時間較短，為兒科抗腫瘤藥物加快進程的目標(biāo)提供了范例。最后，該研究突出了兒科藥物研發(fā)應(yīng)該如何關(guān)注有治療需求的、最大受益人群問題。

總之，這項Ⅰ期研究表明，Larotrectinib對于有NTRK融合的實體瘤兒童患者短期安全性良好，抗腫瘤活性理想，并且從生物學(xué)、入組的角度而言極具代表性，為其他兒童癌癥靶向藥物的研發(fā)提供了參考。

(編譯 石磊)