日前，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)關(guān)于FDA對于前列腺癌臨床研究終點設(shè)計的考量文章。文章指出，今年早些時候，F(xiàn)DA批準了雄激素受體抑制劑Apalutamide (阿帕魯胺)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)，這一批準基于SPARTAN研究結(jié)果，該隨機安慰劑對照研究共納入1207例患者，結(jié)果顯示，Apalutamide治療顯著改善無轉(zhuǎn)移生存(定義為從隨機分組至影像學(xué)檢出遠處轉(zhuǎn)移病變或死亡)。這是首個獲批準用于非轉(zhuǎn)移性CRPC的藥物，也是第一次采用無轉(zhuǎn)移生存作為主要終點來支持藥物批準。

非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌盡管睪酮達去勢水平，仍有PSA水平升高，影像學(xué)無遠處轉(zhuǎn)移。隨著PSA篩查推廣，多數(shù)前列腺癌患者無癥狀局部病變階段即被檢出，到檢出PSA水平升高和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或死亡可以有很多年，如此長的生存期加上有多重后續(xù)治療可能帶來混雜，采用總生存作為終點不切實際，人們致力于尋找更早期的療效終點。

FDA多年前召開咨詢委員會會議，討論認為無轉(zhuǎn)移生存是可用的終點，但要確保藥物有臨床獲益，無轉(zhuǎn)移生存改善需要非常顯著且能通過風(fēng)險獲益評估。陸續(xù)有研究以無轉(zhuǎn)移生存作為主要終點、或與總生存為共同終點或次要終點，包括SPARTAN研究還有評估恩雜魯胺的PROSPER研究。

SPARTAN研究中，Apalutamide使中位無轉(zhuǎn)移生存從16.2個月延長至40.5個月，至轉(zhuǎn)移時間和無進展生存也有改善，總生存未達到，藥物對總生存無不利影響，安全性也良好，F(xiàn)DA基于該研究結(jié)果予以批準。PROSPER研究中，恩雜魯胺聯(lián)合雄激素剝奪治療使轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險降低71%，延緩22個月的轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間，F(xiàn)DA給予了優(yōu)先審批。

無轉(zhuǎn)移生存作為終點有一些挑戰(zhàn)，終點評估是通過影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查敏感性會影響研究結(jié)果。是否將局部進展排除在不同研究中也不一致，也需考量這種進展對總體結(jié)果的影響。FDA批準Apalutamide后，使得在nmCRPC中開展安慰劑對照臨床試驗的難度增加，以活性藥物為對照和疊加研究設(shè)計成為趨勢，或者安全性類似的情況下，無轉(zhuǎn)移生存改善依然可以獲批，而對于不良反應(yīng)較大的藥物，需要無進展生存改善更顯著。聯(lián)合用藥時獲益要超過增加的毒性。

對轉(zhuǎn)移性CRPC已常規(guī)采用影像學(xué)無進展生存作為主要終點，非轉(zhuǎn)移CRPC也有了更早的療效終點無轉(zhuǎn)移生存。

在我國，國家藥監(jiān)局根據(jù)其2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》制定的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術(shù)指南》提出，對于臨床急需藥品，應(yīng)用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結(jié)果可預(yù)測該產(chǎn)品很可能具有療效和臨床獲益的，應(yīng)有條件批準上市。應(yīng)該可以期待，不久的將來，阿帕魯胺等藥品也可以服務(wù)于中國的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者。(編譯 張亦凡)