ASCO成立50周年之際，DeVita等總結(jié)了近50年霍奇金淋巴瘤(HL)治療的發(fā)展歷史。HL是最早被認(rèn)識到可通過化療治愈的惡性腫瘤之一，促進(jìn)了化療在其他腫瘤中的應(yīng)用。HL治療的發(fā)展已成為腫瘤研究的一個典范，為其他惡性腫瘤治療的發(fā)展提供了參考。(J Clin Oncol. 2014，3：163)

在20世紀(jì)40年代，Jackson 和Parker開始根據(jù)組織病理學(xué)特征對HL進(jìn)行分類。1966年，Rye國際會議將HL分為淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型四類。有效的治療需要準(zhǔn)確的臨床分期。1971年Ann Arbor會議將HL分為Ⅰ期到Ⅳ期，并根據(jù)有無全身癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重下降)將每期分為A、B兩組。直到1989年，Cotswold 會議將腫瘤大小納入預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，對Ann Arbor分期作了進(jìn)一步修改。

在20世紀(jì)60至70年代，占主導(dǎo)地位的分期技術(shù)是淋巴管造影，但此技術(shù)限于評估腹膜后淋巴結(jié)大小和淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)。斯坦福大學(xué)提出了剖腹探查手術(shù)，可以更好的確定淋巴瘤散布范圍。20世紀(jì)80年代，CT和綜合治療的開展逐步取代了剖腹探查來進(jìn)行分期。隨后影像核醫(yī)學(xué)的發(fā)展使放射性核素鎵掃描得以應(yīng)用，提高了檢出率，尤其是發(fā)現(xiàn)殘留病灶。直到最終出現(xiàn)PET，能更準(zhǔn)確地評估原發(fā)部位和治療后的殘留病灶。

Gilbert及Peters的前期研究為20世紀(jì)60、70年代HL放射治療的成功打下了基礎(chǔ)。隨后斯坦福大學(xué)的Kaplan和Rosenberg指出高劑量擴(kuò)大野放療是治愈局部HL的有效方式，并應(yīng)用直線加速器治療HL取得了更好的效果。同時，Rosenberg 和 Kaplan進(jìn)一步提出了放療聯(lián)合MOPP(氮芥、長春新堿、丙卡巴肼、強(qiáng)的松)方案化療的綜合治療模式。1964年，在ASCO成立之際，MOPP聯(lián)合化療方案被證明能治愈多數(shù)晚期HL患者。最終在1970年發(fā)表的文章表明MOPP成為第一個可治愈晚期腫瘤患者的化療方案，促進(jìn)了內(nèi)科腫瘤學(xué)的發(fā)展。MOPP方案優(yōu)于單藥治療的結(jié)果也很快被多個隨機(jī)對照臨床試驗確認(rèn)。

1975年，米蘭研究組Bonadonna等報告應(yīng)用ABVD聯(lián)合化療方案(多柔比星、博來霉素、長春堿、達(dá)卡巴嗪)與MOPP方案相比毒性和致癌性更低, 對生育力影響更小，ABVD方案逐漸成為治療HL的標(biāo)準(zhǔn)方案。最近德國霍奇金研究組發(fā)表的研究結(jié)果推薦在早期預(yù)后良好型HL患者中聯(lián)合應(yīng)用2周期ABVD方案和受累野20Gy的放療，有望成為早期預(yù)后良好型HL治療的新標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在有隨機(jī)試驗評估在沒有顯著不良預(yù)后因素如縱膈巨大腫塊的早期HL中單純應(yīng)用ABVD方案的療效，表明單純ABVD方案化療優(yōu)于ABVD聯(lián)合次全淋巴結(jié)放療，能減低放療引起的治療相關(guān)死亡，從而提高總體生存期。

德國霍奇金淋巴瘤研究組開創(chuàng)了一種新的聯(lián)合化療方案即BEACOPP方案(博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴肼、強(qiáng)的松)，斯坦福大學(xué)也提出了Stanford V方案(多柔比星、長春新堿、氮芥、長春堿、博來霉素、依托泊苷、強(qiáng)的松)，這都是近20年出現(xiàn)的新方案。目前，ABVD仍為晚期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，BEACOPP方案與Stanford V方案在晚期HL中與ABVD療效相當(dāng)。有隨機(jī)對照臨床試驗證實，增加劑量BEACOPP方案在總生存方面優(yōu)于COPP/ABVD交替方案，尤其是對于臨床高風(fēng)險患者，有研究在試圖通過減少化療周期降低BEACOPP毒性。對于復(fù)發(fā)的HL，有許多高緩解率的解救化療方案，以及通過高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療。高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植可使45%-50%的復(fù)發(fā)HL患者得到完全緩解。

目前有一些用于治療HL的新藥研究，包括組蛋白去乙酰化抑制劑、苯達(dá)莫司汀、依維莫司、來那度胺等。其中最值得注意的是抗CD30抗體與抗微管藥物的免疫交聯(lián)物brentuximab vedotin(BV)，即使在耐藥患者中BV仍有一定療效。BV副作用主要是周圍神經(jīng)毒性。目前進(jìn)行的試驗在探索應(yīng)用BV在高劑量治療和自體造血干細(xì)胞移植后作為維持治療，并在晚期HL的ABVD方案治療中替代博來霉素。另外，應(yīng)用BV單藥也可能治愈早期HL。

從1970年開始，隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，HL的死亡率降低了80%-90%?，F(xiàn)在超過90%的早期HL患者可治愈。但仍然有25%-30%的晚期患者不能通過ABVD方案治愈。今后，通過對HL疾病本質(zhì)認(rèn)識的不斷提高，望能取得更好的療效，并為其他腫瘤的治療帶來啟示。

(翻譯 黃昱 審校 石遠(yuǎn)凱)