盡管已經(jīng)研究了數(shù)十年，化療藥物順鉑作用機制還是不斷有新的發(fā)現(xiàn)。美國Emory大學研究者發(fā)現(xiàn)了一種導致腫瘤和腫瘤細胞系對順鉑耐藥的關鍵酶，還有一種試驗性藥物可靶向這種酶。(Cancer Cell. 2018年7月9日在線版 doi: 10.1016/j.ccell.2018.06.012)

順鉑是一種DNA損傷性抗腫瘤藥物，作為肺癌、頭頸部腫瘤、卵巢癌和睪丸癌的標準治療藥物。順鉑結(jié)構(gòu)簡單，可作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復合物，干擾DNA復制，因其嚴重的惡心副反應被稱為“cis-flatten”。上文提到的試驗性藥物為Lestaurtinib，該藥已與其他化療藥物聯(lián)合在臨床試驗中進行過探討，提示其用于順鉑耐藥腫瘤臨床試驗也會比較容易。

研究者致力于尋找腫瘤細胞對順鉑耐藥所必需的酶，他們選擇了可調(diào)控細胞生長且有很多藥物可以靶向應用的激酶。研究者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合亞致死劑量順鉑，消除激酶MAST1的活性可以殺傷腫瘤細胞。這一聯(lián)合策略是如何發(fā)揮作用的呢?研究者探討了各種可能的耐藥機制。發(fā)現(xiàn)似乎并非是細胞清除藥物速度更快，且換成別的DNA損傷藥物就不這樣了，提示也并非是基于增加修復。

MAST1似乎可替代順鉑干擾的細胞存活相關酶cRaf和MEK1，順鉑可損傷DNA，釋放細胞內(nèi)的活性氧。研究者在腫瘤細胞系和原發(fā)性人類腫瘤組織中找了一圈后發(fā)現(xiàn)，MAST1似乎是順鉑耐藥相關的酶，

下一步就是尋找MAST1的抑制劑，研究者發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑Lestaurtinib或許可用于順鉑耐藥的聯(lián)合治療，Lestaurtinib已在多種腫瘤如急性髓性白血病患者中開展臨床試驗。研究者認為這些研究結(jié)果很有意義，因為靶向MAST1會被靶向MEK1更好，清除MAST1不會對細胞帶來那么多毒性效應。

聯(lián)合用藥有望使順鉑劑量降低七分之六，顯著減少患者不良反應。種植瘤動物模型中，Lestaurtinib聯(lián)合順鉑可用于治療多種腫瘤，包括頭頸部鱗癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等。靶向MAST1治療有望為晚期腫瘤患者或接受鉑類為主化療后復發(fā)患者帶來益處，未來可開展相關的藥代動力學、毒性和臨床研究。

(編譯 崔藝堂)