美國MD Anderson癌癥中心研究者報告的Ⅱ期臨床研究顯示，高危Ⅲ期黑色素瘤患者，術(shù)前免疫檢查點抑制劑治療(新輔助治療)帶來較高的緩解率，半數(shù)可在手術(shù)時病灶消失，不過由于較高的不良反應(yīng)研究提前終止。(Nat Med. 2018年10月8日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0197-1)

患者接受Nivolumab治療或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab聯(lián)合新輔助治療，所有患者術(shù)后接受Nivolumab治療。

聯(lián)合治療組，8/11例(73%)患者腫瘤縮小，5例(45%)患者手術(shù)時腫瘤消失(病理完全緩解)。73%的患者發(fā)生3級不良反應(yīng)，64%的患者延遲治療，有些患者推遲手術(shù)，未發(fā)生4級不良反應(yīng)。

該研究中，免疫療法單藥帶來的緩解率不高，疾病進展組有2例患者未能接受手術(shù)。免疫療法聯(lián)合治療更有效，不過代價是顯著增加的毒性反應(yīng)。該研究提示，這一治療策略還需要優(yōu)化。

所有獲得病理完全緩解的患者均未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，聯(lián)合組24個月總生存率100%，Nivolumab組為75%。新輔助治療有一個好處就是術(shù)后有對腫瘤治療反應(yīng)的評估，預(yù)測哪些患者可能有持續(xù)緩解。也提供了腫瘤組織樣本，用以探討為何某些腫瘤對治療沒反應(yīng)，指導(dǎo)進一步的治療。

免疫檢查點抑制劑對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效，減少Ⅲ期黑色素瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)風險。臨床前模型實驗顯示，術(shù)前給予這些藥物治療療效優(yōu)于術(shù)后給予。

基于目前的研究結(jié)果，研究者重新進行了試驗設(shè)計，探討Nivolumab聯(lián)合Relatimab(一種LAG3免疫檢查點抑制劑)治療療效，這一組合被認為比Nivolumab單藥更有效，不良反應(yīng)方面優(yōu)于CTLA-4和PD-1抑制劑組合。

術(shù)前新輔助治療提供了理想的研究療效標志物、耐藥機制和常用藥物不同組合療效的機會。研究者對療效標志物進行了分析探討，對活檢標本和不同時間點的血液樣本進行了分析后發(fā)現(xiàn)：基線腫瘤組織淋巴細胞浸潤和總體突變負荷與治療反應(yīng)相關(guān);與基線活檢標本相比，治療開始后較早期活檢標本更適用于療效預(yù)測;用空間測序技術(shù)進行分子水平分析，可鑒定出多種療效相關(guān)免疫標志物;T細胞受體測序可判定對PD-1抑制劑治療及聯(lián)合藥物治療有效與無效患者不同的模式，對單藥治療有效患者有已存在的受抑制的T細胞庫，治療期間進一步擴大，而聯(lián)合治療T細胞庫改變更多樣。新輔助治療患者外周血的腫瘤T細胞受體數(shù)目多于術(shù)后輔助免疫治療，提示新輔助治療用藥可能優(yōu)于輔助治療用藥。

(編譯 王楠)