北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科 李浙民 武愛文

2014 ASCO GI會(huì)議共收錄結(jié)直腸癌相關(guān)論文摘要約280篇，其中包括教育專場(chǎng)中的3個(gè)General Session，分別討論伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC(metastatic colorectal cancer)的綜合治療、直腸癌的術(shù)前放療和II期結(jié)腸癌的輔助化療;5篇口頭匯報(bào)，涉及PIK3CA突變的結(jié)直腸癌患者中的阿司匹林的應(yīng)用、RAS基因突變對(duì)靶向治療的影響、CAIRO3研究的最終結(jié)果、新輔助放療的增敏藥物選擇。本文擷取結(jié)直腸癌部分熱點(diǎn)和重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1.阿司匹林的應(yīng)用和結(jié)直腸癌死亡率的關(guān)系：

長(zhǎng)期以來的觀察性研究及臨床試驗(yàn)支持阿司匹林可以降低結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。進(jìn)一步研究證據(jù)支持結(jié)直腸癌患者常規(guī)應(yīng)用阿司匹林可以降低死亡率，尤其對(duì)于COX-2(cyclooxygenase-2,環(huán)氧化酶-2,又稱PTGS-2,前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2)過表達(dá)的患者。實(shí)驗(yàn)提示阿司匹林對(duì)COX-2的抑制可能通過下調(diào)PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶)通路的活性而實(shí)現(xiàn)。2012年發(fā)表在NEJM的一個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果提示對(duì)于PI3KCA基因突變型的結(jié)直腸癌患者，常規(guī)應(yīng)用阿司匹林可以改善腫瘤相關(guān)生存(HR 0.18, 95%CI 0.06-0.61; P<0.001)和總生存(HR=.54, 95%CI, 0.31-0.94; P=0.01)，而在PI3KCA野生型的患者中無該優(yōu)勢(shì)。在該隊(duì)列研究中，約17%的患者PI3KCA基因?yàn)橥蛔冃汀?/p>

在NEJM2012年的文獻(xiàn)中，PI3KCA突變型的IV期結(jié)直腸癌患者只占所有突變型患者的9%(15/160)，故本次會(huì)議上，Nishi Kothari(386)匯報(bào)了常規(guī)阿司匹林應(yīng)用對(duì)PI3KCA突變型的mCRC患者的生存影響。研究結(jié)果未能證實(shí)阿司匹林的使用與總生存期之間的相關(guān)性。

該研究入組1996年到2009年之間在Moffitt癌癥中心和澳大利亞Royal Melbourne醫(yī)院被診斷為結(jié)直腸癌的1019例患者進(jìn)行回顧性分析。共有185例PIK3CA突變型的患者，其中26%使用阿司匹林、25%的患者診斷時(shí)為mCRC。

研究結(jié)果顯示，對(duì)于IV期患者，單因素分析顯示阿司匹林可以改善總生存(HR 0.35, p=0.04)和癌癥特異生存(HR 0.28, p=0.02)，但在多因素分析里未能證實(shí)。且生存獲益在其他分期患者里并未再現(xiàn)：對(duì)于所有患者，常規(guī)阿司匹林應(yīng)用并不改善總生存(HR 0.87, p=0.60)，盡管癌癥特異生存有改善的趨勢(shì)(HR 0.48, p=0.06)。進(jìn)一步的分層分析顯示，對(duì)于II期和III期患者，常規(guī)阿司匹林應(yīng)用不改善生存。

對(duì)于與既往研究結(jié)論不一致，研究者Kothari認(rèn)為可能與該研究中右側(cè)癌癥患者較少有關(guān)。目前證據(jù)顯示右側(cè)結(jié)腸癌BRAF基因和PIK3CA基因突變較多，SY Brule等人亦在2013年的ASCO年會(huì)上報(bào)道了右側(cè)結(jié)腸癌對(duì)西妥昔單抗的治療反應(yīng)更差。本次會(huì)議上來自澳大利亞的包括2877名患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)右側(cè)mCRC患者預(yù)后更差、風(fēng)險(xiǎn)因素更多(摘要號(hào) 596)。這說明雙側(cè)腫瘤生物學(xué)性質(zhì)不一樣，限制了研究之間的對(duì)比。

本研究的局限性在于其為回顧性研究，研究組與對(duì)照組之間沒有隨機(jī)化分組、阿司匹林劑量沒有得到統(tǒng)一、疾病分期不一，這些混雜因素均對(duì)研究結(jié)果的解讀產(chǎn)生了影響。這提示將來需要在PIK3CA突變型的結(jié)直腸癌患者中開展術(shù)后阿司匹林的前瞻性研究來得到更有意義的數(shù)據(jù)。

此外，在Meet the Professor環(huán)節(jié)里，來自麻省總院的Andrew T. Chan進(jìn)行了阿司匹林和結(jié)直腸癌的專題報(bào)告，對(duì)阿司匹林在結(jié)直腸癌的腫瘤形成、進(jìn)展方面進(jìn)行了綜述。根據(jù)NHS和HPFS的人群研究結(jié)果，COX-2過表達(dá)、BRAF野生型的人群中阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用好(RR 0.64; 95% CI [0.52, 0.78];以及RR 0.73; 95% CI [0.64, 0.83])。在已患結(jié)直腸的患者中，COX-2的表達(dá)情況可以顯著影響生存(RR 0.39 [COX-2 positive] vs. RR 1.22 [COX-2 negative])。同時(shí)，因?yàn)镻I3K和PTGS2之間存在相互作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PI3K突變型的患者阿司匹林應(yīng)用獲益顯著。

除了阿司匹林之外，流行病學(xué)亦發(fā)現(xiàn)性激素對(duì)結(jié)腸癌的預(yù)防作用和CDKN1A的表達(dá)有關(guān)，他汀類藥物對(duì)結(jié)直腸的預(yù)防作用可能受到KRAS突變類型的影響。

這些研究結(jié)果提示結(jié)直腸癌尚需要進(jìn)一步的亞型分類研究，這將對(duì)促進(jìn)對(duì)腫瘤形成、進(jìn)展的理解，篩選特定藥物受益人群，最終有助于個(gè)體化治療的開展。

二甲雙胍

在本次會(huì)議上，還有報(bào)告提及了二甲雙胍的應(yīng)用對(duì)結(jié)直腸癌的影響。既往研究已經(jīng)證實(shí)二甲雙胍與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但其對(duì)結(jié)直腸癌死亡率的影響還不明確。來自梅奧診所的Preet Paul Singh對(duì)觀察性研究中二甲雙胍和結(jié)直腸癌的死亡率的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析(摘要號(hào) 522)。薈萃分析的結(jié)果提示，二甲雙胍的使用可降低結(jié)直腸癌死亡率28%(HR 0.72, 95% CI 0.64-0.81)。這個(gè)優(yōu)勢(shì)在限制人群為糖尿病患者或結(jié)直腸癌患者后仍然存在，提示二甲雙胍與患糖尿病的結(jié)直腸癌患者的全因死亡率和結(jié)直腸癌特異死亡率下降相關(guān)。結(jié)論尚需要進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)。

2.局部直腸癌的術(shù)前綜合治療：

新輔助放療的聯(lián)合增敏方案

直腸癌通過新輔助放療聯(lián)合放療增敏劑可以提高直腸癌的局部控制率，但增敏劑里之前只有5-Fu有隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。卡培他濱為口服5-Fu類藥物，在體內(nèi)代謝為活性藥物?；诳ㄅ嗨麨I在mCRC中的治療效果，許多醫(yī)生認(rèn)為卡培他濱也能起到類似作用。在本次會(huì)議上公布的一項(xiàng)Ⅲ期研究(NSABP R-04)回答了這個(gè)問題(摘要號(hào) 390)。研究結(jié)果顯示，術(shù)前放療與卡培他濱或5-Fu聯(lián)合應(yīng)用，二者間在療效和毒副作用方面無顯著差異。研究者還發(fā)現(xiàn)，在這兩個(gè)方案中增加奧沙利鉑不會(huì)提高療效，反而會(huì)增加治療的毒副作用。

研究入組臨床分期Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者，患者接受放療同時(shí)被隨機(jī)分配到5-Fu組、5-Fu+奧沙利鉑組、卡培他濱組和卡培他濱+奧沙利鉑組?；颊邆兘邮芷渲幸环N治療方式，持續(xù)5周，再經(jīng)過大約1個(gè)月后行手術(shù)治療。最終入組1608名患者，各組間的局部控制率、無疾病生存期和總生存期沒有明顯差別。3年局部控制率波動(dòng)在87.4%-88.2%之間，其中2%-4%的II期直腸癌患者和4%-11%的Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年局部復(fù)發(fā)。每個(gè)治療組中，大約80%的患者術(shù)后5年仍然存活。輸注5-Fu和卡培他濱的不良反應(yīng)相似。然而，同時(shí)接受奧沙利鉑治療的患者出現(xiàn)了明顯的腹瀉和疲勞(P<0.0001)。

研究結(jié)果顯示靜脈注射5-Fu與口服卡培他濱聯(lián)合放療有相似的療效和副反應(yīng)。因?yàn)榭诜ㄅ嗨麨I避免了中心靜脈置管和輸液泵的植入，患者依從性更好，此研究奠定了未來口服卡培他濱聯(lián)合骨盆放療作為Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)。此外，在新輔助化療中增加奧沙利鉑不提高最終的治療效果，但明顯增加了毒副作用。這與之前的ACCORD研究、STAR研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑并不能帶來額外獲益。

本次會(huì)議亦有多篇文獻(xiàn)研究了西妥昔單抗作為增敏劑在新輔助放療中的應(yīng)用。

西妥昔單抗也是放療增敏劑，聯(lián)合西妥昔單抗的放療對(duì)于頭頸腫瘤可以提高局部控制和總生存。因?yàn)槲魍孜魡慰乖趍CRC中的治療效果，本次會(huì)議亦有研究關(guān)注其在放療增敏中的應(yīng)用。來自美國(guó)的包括139名患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)增加西妥昔單抗毒性可控，但pCR率和生存數(shù)據(jù)沒有改善，且pCR率和KRAS基因狀態(tài)無關(guān)(摘要號(hào) 537)。來自德國(guó)的包括20名患者的研究也得到類似結(jié)果(摘要號(hào) 623)。這與之前Ⅱ期EXPERT-C研究的結(jié)果存在一定差異。EXPERT-C研究入組149人，其中60%為KRAS/BRAF 野生型。對(duì)于野生型患者，主要終點(diǎn)pCR率無改善(9% vs. 11%, P=1.0; OR=1.22)，但影像學(xué)反應(yīng)和總生存明顯改善。為進(jìn)一步篩選從術(shù)前放療聯(lián)合西妥昔單抗增敏獲益的患者，2012年ASCO年會(huì)上已經(jīng)報(bào)道TP53對(duì)放療聯(lián)合西妥昔單抗的療效有預(yù)測(cè)作用，本次大會(huì)研究者進(jìn)一步探討KRAS外顯子2以往的RAS基因突變對(duì)TP53的預(yù)測(cè)作用的影響(摘要號(hào) 447)。結(jié)果提示TP53的療效預(yù)測(cè)效果仍然存在：TP53野生型西妥昔單抗的無進(jìn)展生存和總生存明顯獲益(HR 0.23, P=0.02和HR 0.16, P=0.02)，多因素分析顯示該獲益與RAS狀態(tài)獨(dú)立。

研究結(jié)果肯定了TP53對(duì)術(shù)前放療聯(lián)合含西妥昔單抗方案在直腸癌綜合治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值，有望在將來篩選術(shù)前聯(lián)合放療合并西妥昔方案獲益的患者。

此外，來自日本和中國(guó)的兩個(gè)研究(摘要號(hào) 609, 620)提示，SOX/XELOX方案在術(shù)前放療聯(lián)合化療中可以取得較好的病理緩解率，并且毒副作用較輕，這或許提示含有奧沙利鉑的方案在亞洲人群中可能取得獲益，但需要進(jìn)一步的隨訪提供生存信息。

術(shù)前綜合治療方式

在General Session 8里，西班牙Ⅱ期研究GCR-3(Abastrac 383)報(bào)道了他們的5年結(jié)果。研究入組108名T3-4 和/或N+的中下直腸癌，對(duì)比兩種治療模式：A組：CRT+手術(shù)+術(shù)后4周期XELOX輔助化療;B組：4周期XELOX誘導(dǎo)化療+CRT+手術(shù)。二者的病理完全緩解率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、無病生存期和總生存期均相似，但是與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，放療前進(jìn)行誘導(dǎo)化療的治療方案急性毒性更低，依從性更好。研究結(jié)果尚需要更大樣本的Ⅲ研期試驗(yàn)來獲得有意義的無進(jìn)展生存獲益，但對(duì)未來術(shù)前治療方案的研究具有啟發(fā)作用。

另外General Session 8還討論了短程放療和長(zhǎng)程聯(lián)合放化療之間的對(duì)比。目前長(zhǎng)、短程術(shù)前放療方案均已得到研究肯定[2]，但目前二者的優(yōu)劣尚缺乏設(shè)計(jì)良好的頭對(duì)頭試驗(yàn)證實(shí)。已完成的波蘭研究和澳大利亞研究顯示長(zhǎng)程同步放化療pCR率高，但總生存沒有差異[3,4]。同時(shí)因?yàn)槎呷虢M患者少(分別為312和326)、隨訪時(shí)間較短、對(duì)局部復(fù)發(fā)和晚期毒副作用的評(píng)價(jià)不夠全面，尚無法得出最終結(jié)論。Stockholm Ⅲ研究和RAPIDO研究有望對(duì)術(shù)前放療方式給出進(jìn)一步證據(jù)。

本次大會(huì)上，來自日本的研究(摘要號(hào) 620)報(bào)道了對(duì)于T3遠(yuǎn)端直腸癌的161名患者，在短程放療3-4周后行TME手術(shù)，95.2%的患者可以保留括約肌，對(duì)于保留括約肌后腫瘤切緣距離腫瘤≤5mm的患者，遠(yuǎn)期生存較<5mm組無明顯區(qū)別，說明短程放療+延遲手術(shù)的模式安全可行，保肛效果滿意。該治療模式在Stockholm III研究中亦有體現(xiàn)，該計(jì)劃入組840患者的研究有望提供短程放療+延遲手術(shù)、短程放療后直接手術(shù)與長(zhǎng)程同步放化療三種方式間孰優(yōu)孰劣的進(jìn)一步結(jié)果。

新輔助治療早期研究的替代終點(diǎn)

病理完全緩解(pathological complete response, pCR)被認(rèn)為是直腸癌術(shù)前治療中總生存較好的替代終點(diǎn)，但pCR的影響因素較多，比如放療和手術(shù)的間隔時(shí)間等，故一直以來人們?cè)趯で蟾玫奶娲K點(diǎn)。

2011年Valentini等報(bào)道了新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測(cè)新輔助治療后直腸癌患者的局部控制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存，研究發(fā)現(xiàn)臨床T分期(cT)，病理T分期(pT)和病理N分期(pN)是總生存最重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在此基礎(chǔ)上，Greg Yother等建立了NAR評(píng)分(NeoAdjuvant Rectal Score)來預(yù)測(cè)直腸癌新輔助放療后患者的總生存。本次會(huì)議Greg的研究組用NSABP R-04的數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證(摘要號(hào) 384)，結(jié)果顯示對(duì)于入組的1479名患者，NAR和pCR均和預(yù)后明顯相關(guān)，但NAR與總生存關(guān)系更密切。根據(jù)NAR評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)后的5年總生存分別為92%, 89%, 68%。

該研究結(jié)果有助于我們進(jìn)一步細(xì)化經(jīng)過術(shù)前治療不能達(dá)到pCR患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)術(shù)前治療后患者的輔助治療具有指導(dǎo)意義，并有望在將來取代pCR成為II期新輔助治療相關(guān)研究總生存的替代終點(diǎn)。

3.局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療：

局部結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療的患者篩選一直是研究熱點(diǎn)。ASCO根據(jù)薈萃分析的結(jié)果，認(rèn)為對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療5年生存絕對(duì)值約提高2%-4%，故不推薦所有Ⅱ期結(jié)腸癌患者常規(guī)術(shù)后化療。NCCN指南推薦對(duì)于具有高危因素的患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但2011年發(fā)表在JCO的一篇真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)于具有高危因素的患者，術(shù)后輔助化療似乎并不能帶來生存獲益(HR=1.03; 95%CI 0.94-1.13)。

Ⅲ期結(jié)腸癌患者通過輔助化療可以提高生存，但隨著新輔助化療的開展，對(duì)新輔助化療的反應(yīng)為術(shù)后化療方案及患者篩選提供更多選擇，以避免化療效果不佳的方案帶來不必要的毒性。

PEPITA研究即利用新輔助化療中的代謝反應(yīng)(metabolic response, MR)來對(duì)術(shù)后化療有效性進(jìn)行預(yù)測(cè)，本次會(huì)議上Alain Hendlisz報(bào)道了該研究中期結(jié)果(摘要號(hào) 385)。PEPITA研究試圖對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療患者進(jìn)行選擇，主要假設(shè)是假如1周期術(shù)前化療后腫瘤組織缺乏MR，則3年無進(jìn)展生存沒有改善。本次中期分析主要為治療安全性，并評(píng)價(jià)代謝反應(yīng)評(píng)價(jià)的可行性。

研究最終入組103名患者進(jìn)入分析，其中84名患者可以進(jìn)行代謝反應(yīng)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)為用PET/CT對(duì)術(shù)前1周期FOLFOX方案化療前后的SUV值進(jìn)行測(cè)量，根據(jù)EORTC指南，定義原發(fā)灶SUVmax下降≥15%為有代謝反應(yīng)。結(jié)果顯示MR在60%患者中出現(xiàn)。術(shù)前治療不帶來額外的治療毒性、手術(shù)延遲或手術(shù)并發(fā)癥。

這是第一個(gè)用功能影像學(xué)測(cè)量評(píng)價(jià)化療敏感性指導(dǎo)Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后化療的研究。其最終結(jié)果的公布可以增強(qiáng)結(jié)腸癌術(shù)后化療選擇性，避免無用的化療帶來不必要的毒副作用。

對(duì)于Ⅱ期結(jié)直腸癌來說，區(qū)分術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義，12-gene結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)評(píng)分是第一個(gè)商業(yè)應(yīng)用的結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，試圖避免低危患者接受不必要的化療。

本次會(huì)議上Emily Burke對(duì)12-gene評(píng)分系統(tǒng)的有效性和實(shí)用性進(jìn)行了總結(jié)(摘要號(hào) 523)。目前有4個(gè)前瞻性設(shè)計(jì)、相互獨(dú)立的研究對(duì)12-gene評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，總共納入3315名患者。在有效性方面，評(píng)分的結(jié)果和臨床結(jié)局的相關(guān)性好(P<0.05)，評(píng)分結(jié)果在T、N分期，MMR狀態(tài)、淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴血管侵犯和組織學(xué)分級(jí)以外提供了額外的風(fēng)險(xiǎn)分層信息;在臨床實(shí)用性方面，有29-45%的ⅡA患者的治療決策發(fā)生了改變，減少了輔助化療的應(yīng)用。

另外來自梅奧診所的Steven R. Alberts分析了12-gene評(píng)分系統(tǒng)對(duì)MMR-P(Mismatch repair-proficient) ⅡA期結(jié)腸癌患者的影響(摘要號(hào) 396)。結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)應(yīng)用評(píng)分系統(tǒng)以后，更多患者選擇觀察而非化療;并且應(yīng)用評(píng)分系統(tǒng)以后，醫(yī)生對(duì)84%的病例增加了信心，并認(rèn)為評(píng)分系統(tǒng)為86%的病例提供了額外的臨床相關(guān)信息。醫(yī)患之間的決策一致性提高了，這有助于加強(qiáng)患者的依從性。

從目前的證據(jù)來看，12-gene評(píng)分系統(tǒng)能夠?yàn)棰蚱?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_140.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助治療提供必要的預(yù)后信息，減少術(shù)后不必要的輔助化療。同時(shí)也有研究探討評(píng)分系統(tǒng)在III期結(jié)腸癌的應(yīng)用，其對(duì)術(shù)后輔助治療的影響可能還需要更多的真實(shí)世界研究來給出進(jìn)一步答案。

除了12-gene評(píng)分系統(tǒng)以外，也有文獻(xiàn)對(duì)ColDX評(píng)分和Coloprint風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)進(jìn)行了評(píng)價(jià)(摘要號(hào) 455, 465, 501)，提示這些風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)在II期結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)ALCAM表達(dá)和MicroRNA-34a基因?qū)Β?Ⅲ期結(jié)直腸癌預(yù)后可能有影響(摘要號(hào) 472, 474)。

這些結(jié)果顯示局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療的對(duì)象選擇仍有待進(jìn)一步研究，評(píng)分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用還需要更多證據(jù)支持，如何選擇適宜的工具進(jìn)行預(yù)后判斷及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)可能會(huì)成為今后的議題。

結(jié)腸癌術(shù)后患者的選擇之所以需謹(jǐn)慎，除了獲益有限以外，另一個(gè)重要影響因素就是化療毒副作用。本次會(huì)議上兩個(gè)回顧性研究顯示，化療的胃腸道毒性跟年齡、術(shù)后開始化療時(shí)間、腎功能有關(guān)(摘要號(hào) 412, 420)，提示我們對(duì)這些患者進(jìn)行輔助化療時(shí)應(yīng)密切關(guān)注化療的毒副作用，劑量調(diào)整方案和劑量;同時(shí)在這類患者的治療決策選擇上更應(yīng)謹(jǐn)慎。

4.RAS基因檢測(cè)相關(guān)問題：

目前NCCN指南推薦對(duì)mCRC的KRAS基因外顯子2的密碼子12和13和BRAF基因進(jìn)行檢測(cè)，以決定抗EGFR藥物的應(yīng)用。然而即使KRAS基因野生型患者，仍只有13-17%患者抗EGFR靶向治療有效。既往研究提示NRAS、PKI3CA外顯子20等基因的突變情況可能對(duì)抗EGFR治療起到額外提示作用[1]，但NRAS的突變率只有約2.6%，而BRAF更多的體現(xiàn)為預(yù)后因素，療效預(yù)測(cè)價(jià)值尚未明確，PI3K的預(yù)測(cè)作用未得到最終證實(shí)。2013年P(guān)RIME研究對(duì)KRAS外顯子2野生型的患者進(jìn)行了KRAS 外顯子3、4，NRAS外顯子2、3、4和BRAF外顯子 15的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在620名沒有KRAS外顯子2突變的患者中，17%伴隨有其他RAS基因突變;其余RAS基因突變與KRAS基因外顯子2突變型一樣，對(duì)帕尼單抗+FOLFOX4的治療反應(yīng)較差。

本次會(huì)議亦有許多文獻(xiàn)對(duì)RAS基因突變的影響進(jìn)行了探討：

1.Marc Peeters的報(bào)告表明，對(duì)于伴隨RAS基因突變的mCRC，帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案無法在二線治療獲益(摘要號(hào) 387)。Ⅲ期研究20050181試驗(yàn)的全部RAS基因檢測(cè)率86%，在597名KRAS外顯子2野生型患者中，其它RAS基因(KRAS外顯子3、4，NRAS外顯子2、3、4)突變率為18%。在所有患者中，RAS基因野生型為41%。新RAS檢測(cè)能更加富集對(duì)帕尼單抗有效的患者群體(無進(jìn)展生存的HR從0.73進(jìn)一步降至0.695，總生存的HR從0.85降至0.803)。研究結(jié)果與PRIME和PEAK研究對(duì)mCRC患者帕尼單抗一線治療的結(jié)果一致，進(jìn)一步提示在帕尼單抗的治療中，進(jìn)一步檢測(cè)RAS基因突變狀態(tài)是必要的。

2.RAS基因檢測(cè)對(duì)抗EGFR治療的指導(dǎo)意義在西妥昔單抗一線治療中亦得到類似的結(jié)果，在本次大會(huì)上報(bào)告結(jié)果的研究包括FIRE-3 (摘要號(hào) 445), OPUS (摘要號(hào) LBA444), CRYSTAL (摘要號(hào) LBA443) 和CECOG/CPRE2(摘要號(hào) LBA391)等。

Ⅲ期CRYSTAL研究證實(shí)了KRAS外顯子2密碼子12和13野生型的mCRC，可以從西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療方案獲益。本次大會(huì)研究者對(duì)541例原KRAS基因外顯子2野生型患者中，額外檢測(cè)了KRAS外顯子3、4，NRAS基因外顯子2、3、4，目前已完成192例患者的檢測(cè)，初步結(jié)果為36.5%的患者合并新的RAS基因突變。對(duì)治療的影響有待進(jìn)一步研究結(jié)果公布。

Ⅱ期OPUS研究發(fā)現(xiàn)KRAS外顯子2野生型患者可以從西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療方案中獲益。本次大會(huì)他們匯報(bào)了RAS基因突變狀況的檢測(cè)結(jié)果。在總共179名KRAS外顯子2野生型的患者中，118名可獲得RAS基因狀態(tài)，其中36名伴隨額外的RAS基因突變。RAS基因野生型的患者的無進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)(12.0個(gè)月 vs 5.8個(gè)月, HR=0.43, 95%CI 0.21-0.88,P=0.018)，對(duì)于KRAS外顯子2以外的RAS基因突變患者，無進(jìn)展生存無獲益(7.3個(gè)月 vs 7.4個(gè)月, HR=1.02, CI 0.41-2.55,P=0.96)。然而因患者數(shù)目太少，難以得到確切結(jié)論。

III期FIRE-3研究對(duì)比了FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗和FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)KRAS外顯子2野生型mCRC的一線治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合西妥昔單抗在整體緩解率和無進(jìn)展生存類似，但總生存更好。本次大會(huì)進(jìn)一步分析了KRAS外顯子2、3、4，NRAS外顯子2、3、4，BRAF，PIK3CA外顯子9、20和Akt狀態(tài)對(duì)治療的影響。共407名患者可獲得RAS基因突變情況。對(duì)于KRAS外顯子2野生型患者，聯(lián)合西妥昔單抗方案相較聯(lián)合貝伐珠單抗方案總生存延長(zhǎng)3.7個(gè)月(mOS: 28.7 vs. 25.0 個(gè)月; HR=0.77, 95% CI 0.62-0.96; P=0.017)，而對(duì)于RAS野生型患者，該生存獲益延長(zhǎng)至7.5個(gè)月(mOS: 33.1 vs. 25.6個(gè)月; HR=0.70, 95%CI 0.53-0.92，P=0.11)。PI3K突變狀態(tài)對(duì)生存未能產(chǎn)生影響。

在II期CECOG/CORE2研究里，F(xiàn)OLFOX4聯(lián)合西妥昔單抗與否對(duì)于KRAS外顯子2野生型的mCRC效果類似。隨著新的RAS基因突變對(duì)治療影響的報(bào)道，本次大會(huì)上報(bào)道了額外的RAS基因突變檢測(cè)帶來的影響。共148名患者的腫瘤樣本可以分析額外的RAS基因突變，其中10名有額外RAS突變，14名有BRAF突變。相較RAS基因突變型患者， RAS野生型患者的中位生存期顯著延長(zhǎng)(28.5個(gè)月 vs 16.3 個(gè)月, HR=0.43, p=0.0199)。

3.其余研究：2012年日本KSCC0901在ASCO上匯報(bào)了S-1聯(lián)合西妥昔單抗在KRAS外顯子2野生型患者中的有效性和安全性。本次大會(huì)他們匯報(bào)了其余RAS基因、PI3CA和BRAF的基因型檢測(cè)結(jié)果(摘要號(hào) 587)。對(duì)于所有基因均為野生型的23名患者，mPFS為5.6個(gè)月，mOS為13.5個(gè)月，最佳ORR為47.8%;而對(duì)于有任何一處突變的12名患者，mPFS為4.0個(gè)月，mOS為5.5個(gè)月，最佳ORR16.7%，均較野生型組差。研究結(jié)果提示在日本患者中，RAS、BRAF和PIK3CA基因型突變患者亦可能不會(huì)從西妥昔單抗治療中獲益。

結(jié)合PRIME和2013年在ASCO年會(huì)上公布RAS基因影響的PEAK研究結(jié)果，20050181試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)對(duì)于RAS基因突變患者無法從帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX方案一線治療、帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療中獲益。對(duì)于西妥昔單抗，F(xiàn)IRE-3研究、OPUS研究、CECOG/CORE2研究結(jié)果顯示RAS基因突變情況可以預(yù)測(cè)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案、西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療療效，而KSCC0901提示類似療效預(yù)測(cè)效果在亞洲人中也存在。一線方案中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較FOLFIRI的療效是否能由RAS基因突變狀況預(yù)測(cè)尚待CRASTAL研究公布最終結(jié)果。

這些結(jié)果提示我們?cè)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41737.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">結(jié)直腸癌的治療中進(jìn)一步完善檢測(cè)RAS基因突變的必要性，并對(duì)其他腫瘤的靶向治療也可以起到提示作用：應(yīng)更加注意少見的突變類型對(duì)治療和研究結(jié)果的影響。

5.晚期腫瘤的治療問題：

mCRC的一線治療

mCRC的靶向治療一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)。本次會(huì)議公布了CAIRO3 III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果(摘要號(hào) 388)，顯示對(duì)于XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗方案誘導(dǎo)治療后繼續(xù)卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案維持治療可以改善患者生存。

研究入組卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗(XELOX-B)方案一線治療六個(gè)周期后病情平穩(wěn)或有改善的558例患者，隨機(jī)分配到觀察組或者維持治療組。維持治療組接受口服卡培他濱625mg/m2(一天兩次)+靜脈注射貝伐珠單抗7.5mg/kg(每三周一次)的治療方案。在第一次疾病進(jìn)展(PFS1)時(shí)，兩組的患者均使用XELOX-B治療直到第二次進(jìn)展(PFS2)發(fā)生。主要終點(diǎn)為PFS2，次要終點(diǎn)為總生存和至腫瘤二次進(jìn)展時(shí)間(TTP2)。

該研究的主要終點(diǎn)PFS2顯著獲益(11.7個(gè)月 vs 8.5個(gè)月, HR=0.67, 95%CI 0.56~0.81, P<0.0001)，次要終點(diǎn)至腫瘤二次進(jìn)展時(shí)間(TTP2)也顯著改善。但是，另一個(gè)次要終點(diǎn)總生存并未獲得顯著改善(21.6個(gè)月 vs 18.1個(gè)月，p=0.22，HR=0.89)，作者認(rèn)為這可能與維持治療組中同時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者比例比較高有關(guān)(維持組79% vs 觀察組68%)。

進(jìn)一步亞組分析顯示，以下兩個(gè)亞組的總生存明顯改善：(1)初診為同時(shí)性轉(zhuǎn)移且但腸道原發(fā)病灶切除的180名患者，接受卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的總生存可達(dá)到25.0個(gè)月，比觀察組的18.0個(gè)月延長(zhǎng)7個(gè)月，P<0.0001;(2)在最初XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)化療中獲得CR/PR的患者也是總生存最大的獲益人群，維持組的總生存達(dá)到了24.1個(gè)月，比觀察組的18.8個(gè)月延長(zhǎng)了5個(gè)多月，P<0.0001。

該研究結(jié)果提示，對(duì)于mCRC患者，誘導(dǎo)治療有效時(shí)應(yīng)考慮維持治療而非僅是觀察，并且對(duì)于轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，原發(fā)腫瘤切除適應(yīng)癥可能會(huì)被放寬，尤其化療有效者。這意味著根據(jù)治療反應(yīng)不同，部分mCRC患者的治療仍可以更積極一些。

在西妥昔單抗的一線治療里，OPUS研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案較單獨(dú)FOLFOX方案可以獲得更好的客觀緩解率和無進(jìn)展生存，但總生存無明顯獲益。進(jìn)一步COIN研究顯示FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗可以獲得輕微的獲益，NORDIC研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合FLOX并無獲益。這些研究結(jié)果提示目前西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案尚缺乏令人信服的證據(jù)。

本次大會(huì)上，日本報(bào)道了他們?cè)贔OLFOX和西妥昔單抗的一些經(jīng)驗(yàn)(摘要號(hào) 539, 611, 645)，提示FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案安全，具有較高的客觀的反應(yīng)率，但尚待進(jìn)一步的有效性信息。

這些結(jié)果提示亞洲人或許對(duì)西妥昔單抗更敏感，需進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合西妥昔單抗一線治療在亞洲mCRC患者中的作用。

貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI在mCRC的二線治療中體現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果，本次會(huì)議上也有一些研究提到了FOLFORI+貝伐珠單抗在mCRC的一線治療中的應(yīng)用(摘要號(hào) 434, 562)，最終的結(jié)果可能需要III期RCT研究進(jìn)一步確認(rèn)。同時(shí)針對(duì)KRAS基因突變，來自德國(guó)的ML18147研究(摘要號(hào) 520)顯示KRAS基因突變狀況對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI的治療沒有影響，但接受貝伐珠單抗治療的KRAS野生型患者療效好于突變型。此外也有研究(摘要號(hào) 480)顯示治療前后血清SDF-1與VEGF-C的變化與療效相關(guān)，可能作為貝伐珠單抗的療效預(yù)測(cè)因子。

目前貝伐珠單抗的療效預(yù)測(cè)因子仍不明確，需要更多的療效預(yù)測(cè)方面的研究。ML18147研究中KRAS基因狀態(tài)對(duì)貝伐珠單抗的療效無預(yù)測(cè)作用可以理解，并且提示KRAS基因可能具有預(yù)后價(jià)值。

腹膜轉(zhuǎn)移mCRC的治療

約25%CRC的患者最終會(huì)出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC對(duì)化療不敏感，大多預(yù)后欠佳。在歐洲多中心前瞻性EVOCAPE 1研究中，118名伴隨腹膜播散轉(zhuǎn)移的CRC患者中位生存期只有5.2個(gè)月，另一項(xiàng)超過3000名腹膜播散的結(jié)腸癌患者的回顧性研究報(bào)道的中位生存期類似，為7個(gè)月。

盡管整體mCRC的預(yù)后得到改善，但伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC的治療難以令人滿意。在全身治療的基礎(chǔ)上，減瘤手術(shù)(cytoreductive surgery, CRS)和腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)對(duì)于特定的腹膜轉(zhuǎn)移患者可能帶來額外益處。

本次大會(huì)上，來自德國(guó)的COMBATAC研究公布了他們的初步結(jié)果。COMBATAC研究探討圍術(shù)FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案+CRS及HIPEC的綜合治療方式對(duì)單純腹膜轉(zhuǎn)移的KRAS野生型的mCRC或闌尾來源腫瘤的治療效果，計(jì)劃入組60例病人，主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存。研究者Pompiliu Piso報(bào)道了最初16名患者的初步結(jié)果(摘要號(hào) 382)，初步顯示綜合治療方式安全可行，可能不會(huì)帶來額外的并發(fā)癥和毒副作用，總生存和無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)尚待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

對(duì)于伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC來說，因?yàn)楦鼓げド⒏顾煽赡芘cVEGF相關(guān)，因此貝伐珠單抗可能帶來更多獲益。但與期待同時(shí)的還伴有對(duì)貝伐珠單抗帶來額外胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。澳大利亞TRACC數(shù)據(jù)庫的回顧性研究(摘要號(hào) 569)顯示，腹膜播散組179名患者中，有90名接受了貝伐珠單抗的靶向治療。貝伐珠單抗治療組患者具有更好的總生存和無進(jìn)展生存，且與無腹膜轉(zhuǎn)移組胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)沒有差別(2.2% vs 2.4%, p=1.000)。另外對(duì)AGITG MAX研究和非研究入組病人的治療結(jié)果進(jìn)行回顧(摘要號(hào) 595)，發(fā)現(xiàn)在兩組里均可以觀察到應(yīng)用貝伐珠單抗一線治療組無進(jìn)展生存和總生存的延長(zhǎng)，并且不帶來額外的消化道副作用的幾率。

這些結(jié)果提示貝伐珠單抗在伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的mCRC中安全有效，并不會(huì)帶來額外的胃腸道副作用，同時(shí)具有一定療效，未來需要前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

對(duì)于腹腔熱灌注化療的方案，來自德國(guó)的研究者回顧性比較了兩種腹腔熱灌注化療的治療方案(摘要號(hào) 628)，發(fā)現(xiàn)含奧沙利鉑的方案和含伊立替康的方案整體并發(fā)癥和死亡率類似，含奧沙利鉑的熱灌注化療方案顯示出了生存獲益的趨勢(shì)(3yearOS 65%vs41.7%, p=0.295)。研究入組人數(shù)較少，尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

在mCRC腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素方面，腫瘤組織學(xué)類型(粘液腺癌和印戒細(xì)胞癌)、血清ANGPTL2(Angiopoietin-like protein 2)水平可能與mCRC的腹膜播散有關(guān) (摘要號(hào) 395, 417)。