山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院 黃偉

今年ASTRO乳腺癌術后放療熱點主要集中在大分割放療模式優(yōu)化、乳房重建術放療、放療后美容及心臟毒副作用方面，下面呈現具體研究內容：

一、可能改變乳腺癌臨床策略的兩項重磅LBA

低危DCIS術后放療的12年數據

乳腺導管內原位癌(DCIS)保乳術后一般需要進行全乳放療(WBRT)(NCCN指南Ⅰ類證據)，但是對于低危DCIS是否需要WBRT臨床有較大爭議。NRG/RTOG 9804研究是唯一一項比較“低?！盌CIS患者保乳術后WBRT與術后觀察(OBS)的前瞻性隨機試驗。

主要研究終點是治療乳房的局部復發(fā)(LR)。該研究的7年隨訪結果發(fā)表在2015年的《Journal of Clinical Oncology》雜志上，今年ASTRO大會上報道了該臨床試驗的12年隨訪的長期結果(摘要號：LBA1)。

本試驗將“低?！盌CIS定義為臨床隱匿性DCIS，是通過乳房X線檢查或手術中偶然發(fā)現的、腫瘤大小≤2.5 cm、切緣≥3 mm、低度或中度核分級的疾病?；颊弑浑S機分配到標準劑量的WBRT組或OBS組;無瘤床推量。同時聯合或不聯合他莫昔芬內分泌治療5年。用累積發(fā)生率估計局部復發(fā)結局。

從1999年到2006年，共有636例女性被隨機分配。中位年齡為58歲，76%為絕經后。44%核分級為1級，56%為2級。69%的患者表示有意使用他莫昔芬治療，兩組患者的該比例相當;但在WBRT組(試驗組)中實際使用他莫昔芬患者占到58%，在OBS組中實際使用他莫昔芬患者占到65%，仍存在顯著差異(P=0.05)。

隨訪時間中位數為12.4年，WBRT組與OBS組的12年局部復發(fā)的累積發(fā)生率分別為2.8%(95%CI 1.1%~5.6%)和11.4%(95%CI 7.7%~15.8%;HR=0.26，95%CI 0.13~0.54，P=0.0001)。在多變量分析中，只有WBRT(HR=0.25，95%CI 0.12~0.53)和使用他莫昔芬(HR=0.50，95%CI 0.27~0.91，P=0.024)與局部復發(fā)降低有關。年齡(<50歲 vs. 50歲)和病理腫瘤大小對局部復發(fā)無關。

從該研究看，全乳腺放療可顯著降低低危DCIS術后局部復發(fā)。這些結果雖然不是向低危DCIS患者推薦WBRT的絕對適應證，但應該在醫(yī)患溝通內容中予以體現，討論內容包括做或者不做WBRT所導致的風險、受益和患者的舒適程度、局部復發(fā)的差異。

英國FAST研究早期乳腺癌大分割放療10年結論

保乳術后大分割放療普遍采用13~16次的照射次數，而英國FAST試驗是目前治療次數最少的大分割方案。該臨床試驗在早期乳腺癌局部切除后，對比了全乳房放療(無瘤床推量;5.7 Gy×5次，6.0 Gy×5次)與常規(guī)分割放療(6.0 Gy×25次)。初步結果顯示28.5 Gy/5次方案的局控與對照組相似。

今年ASTRO呈現該Ⅲ期隨機對照試驗10年隨訪成果(摘要號：LBA2)。FAST試驗(ISRCTN62488883)分組標準：隨機分配年齡≤50歲的浸潤性乳腺癌(pT1~2N0)女性至3個全乳房放療組中：5周內25 次的50 Gy組(對照組)，5周內5次的30 Gy組或28.5 Gy組(1︰1︰1)。

排除標準：擬行淋巴結區(qū)域放療、局部瘤床推量放療及新輔助化療患者。每年進行正常組織效應(NTE)評估，共評估10年。并將治療2年和5年時乳腺外觀照片，與放療前結果進行比較評估。乳腺腫瘤復發(fā)是次要終點。

結果顯示，從18個英國腫瘤中心招募了915例婦女(2004~2007年)。在5年和10年評估節(jié)點時，臨床醫(yī)師評估的乳房美容效果顯示30 Gy大分割劣于50 Gy的常規(guī)分割。中位隨訪9.9年，有10例局部復發(fā)(50 Gy組3例，30 Gy組3例，28.5 Gy組4例)和96例死亡(50 Gy組33例，30 Gy組33例，28.5 Gy組30例)。

Fast研究證實：歷時5周的28.5 Gy/5次方案晚期美容效果與50 Gy/25次方案相似，但30 Gy/5次方案組的效果略差一些。所有組的10年局部復發(fā)率都非常低。因此，對5次分割方案的進一步研究是有道理的。英國準備進行FAST-Forward臨床試驗，該試驗計劃在1周內完成5次放療，但是單次劑量必須慎重考慮。

二、口頭報告中保乳術后大分割放療仍為熱點

乳腺大分割放射治療(HF-WBRT)在乳腺癌治療中的應用越來越廣泛。最常用的大分割方式在3~4周內完成，再加上一周或以上的瘤床推量。今年報道了不同分割模式、區(qū)域淋巴結大分割放療(RNI)及重建術大分割放療等多方面內容。

3周全乳大分割加瘤床推量的局控率、毒性和美容效果均良好

美國研究者進行了一個在3周內完成了HF-WBRT+瘤床推量的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(摘要號：158)。研究短期隨訪報告顯示出極好的腫瘤控制、毒性和美觀。在這個試驗的擴大研究中，研究者準備評估更多患者的長期生存率和預后。

入選條件是0~ⅢA期，DCIS，分期為T2N2a浸潤性腫瘤的乳腺癌患者，術后進行2階段大分割放療：全乳HF-WBRT治療11天，3.33 Gy/天，總劑量36.63 Gy;然后瘤床推量4天，3.33 Gy/天，共13.32 Gy，15天的總EQD2為61Gy。區(qū)域淋巴照射(RNI)3.33 Gy/11次，共36.3 Gy。研究終點是腫瘤局部控制、急性和晚期毒性。美容效果使用哈佛美容學評分。

2009~2017年，共150例患者入組，其中146例接受治療并被納入分析?？稍u價患者中97%患者美容效果良好或優(yōu)秀，在隨訪至少兩年的患者中仍有94%美容效果良好或優(yōu)秀。分別在30%和1%的患者中觀察到2級和3級急性毒性，分別在9%和3%的患者中觀察到2級和3級晚期毒性，無4級或5級毒性反應。5年無病生存率為97.4%(95%CI 92.1%~99.2%)。5年乳腺癌腫瘤特異性生存率和總生存率分別為98.9%(95%CI 92.8%~99.9%)和97.8%(95%CI 91.6%~99.5%)。

該項臨床試驗是HF-WBRT最短療程療法之一。研究包括高比例年輕女性和需要化療和/或RNI患者。隨著隨訪時間的延長，患者仍有良好的局部控制和低毒性，具有良好的美容效果。

Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌淋巴結放療時大分割有效

乳腺癌保乳手術后，大分割(HypoF)放療已得到廣泛認可，但如果靶區(qū)包括區(qū)域淋巴結，許多中心繼續(xù)使用常規(guī)分割(CF)(≤2 Gy/天)來治療。在加拿大研究者所在研究所，區(qū)域淋巴結大分割放療(15~16次，≥2 Gy/天)已經使用了30多年，公布的數據顯示沒有增加毒性。

本研究前瞻性篩選了1998~2010年的6247例初診Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者，均接受乳腺/胸壁+局部淋巴結照射，探索了HypoF對比CF的遠期轉歸及腫瘤特異性轉歸(摘要號：159)。對整個隊列和高危亞組(3級、ER陰性、HER2陽性和>4個陽性淋巴結)，應用Kaplan-Meier(KM)法分析，以比較HypoF與CF的局部無復發(fā)生存(LRRFS)和無遠處復發(fā)生存(DRFS)。應用多因素COX回歸分析(MVA)評估劑量分割方式對LRRFS的影響。

結果顯示，70%(4384例)接受HypoF治療，30%(1863例)接受CF治療，中位隨訪時間為12.2年，且兩組相似(HypoF組對比CF組：12.8年 vs. 11.2年)。接受HypoF治療患者的顯著特征包括：年齡較大，絕經后、HER2陽性、未接受化療，Ⅲ期疾病更少見。HypoF組與CF組10年LRRFS率分別為94.5%和94.1%(P=0.91)，DRFS率分別為73.5%和74.4%(P=0.31)。

亞組分析顯示，HypoF和CF組中3級、ER陰性、或≥4個陽性結節(jié)(均P>0.05)亞組的LRRFS和DRFS無顯著差異(均P>0.05)。MVA分析發(fā)現，HypoF相對CF，與更差的LRRFS不相關(HR=1.0，95%CI 0.9~1.1，P=0.996)。

這項基于人群的大規(guī)模長期隨訪分析顯示，當放療靶區(qū)包括乳腺/胸壁+區(qū)域淋巴結低分割時，中度大分割與常規(guī)分割相比，提供了相似的局部和遠處控制結果。對于接受淋巴結放療的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者來說，大分割放療是一種有效的選擇。

大分割放療對二期重建術后并發(fā)癥的影響

韓國一項研究比較了乳腺癌大分割放療和常規(guī)放療對二期重建術后并發(fā)癥風險的影響，并確定了并發(fā)癥的劑量學預測因子(摘要號：162)。49例患者在乳房切除術后立即放置擴張器，再接受術后放療，放療后更換擴張器進行永久性置入。

在這些患者中，19例接受常規(guī)50 Gy放療，30例患者接受大分割放療(大多數為40.05 Gy/15次)，其中80%接受基于ARC-調強放療計劃。根據CTCAE v 4.0標準，1級皮膚反應18例(36.79%)，2級9例(18.4%)，3級3例(6.1%)。大分割放療后2~3級皮膚反應率低于常規(guī)放療(3.3% vs. 5.7%)。

中位隨訪時間為23.6個月(6.6~60.2個月)。49例患者中有14例(28.6%)發(fā)生乳房切除術后放療并發(fā)癥。從完成放療起到出現并發(fā)癥的平均時間為8.1個月(標準差為4.9個月，范圍為3.3~18.2個月)。

常規(guī)放療組并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于大分割放療組(52.6% vs. 13.3%，P=0.003)。ROC分析顯示，胸壁最大劑量Dmax是發(fā)生2~3級皮膚毒性的最佳劑量預測因子，Dmax受劑量分割方式或皮膚填充物應用的影響。在隨訪期間，沒有發(fā)現胸壁局部復發(fā)，觀察到6個遠處轉移，其中一個伴有區(qū)域復發(fā)。

研究者認為：大分割放療對二期重建保乳術后相關并發(fā)癥的影響有待進一步研究;嚴格的RT-QA計劃可能是即將進行的大分割隨機Ⅲ期試驗(Alliance A221505和FABREC)中至關重要的組成部分。

日一次部分乳房加速照射(APBI)或優(yōu)于日兩次照射、全乳照射

埃及一項隨機研究比較了每日一次部分乳房加速照射(oAPBI)、每日兩次部分乳房加速照射(tAPBI)和全乳照射(WBI)的美容和毒性反應(摘要號：163)。年齡≥40年浸潤性或原位乳腺癌，≤3 cm和淋巴結陰性的女性患者在術后被隨機分配入APBI 38.5 Gy/10次(每日)組、APBI 38.5 Gy/10次(每日2次)組或WBI 50 Gy/25次聯合或不聯合瘤床推量組。治療采用3D-CRT。主要終點為同側乳腺腫瘤復發(fā)(IBTR)，次要終點為美容和毒性反應。

結果顯示，2014~2017年，91例患者被隨機分為oAPBI組(31例)、tAPBI組(30例)或WBI組(30組)，中位隨訪時間為20個月。沒有IBTR發(fā)生，oAPBI組及tAPBI組各有1例區(qū)域淋巴結復發(fā)。

放療后1年，tAPBI組不良事件發(fā)生率較oAPBI組和WBI組均顯著升高(35% vs. 10% vs. 16%，P<0.001)。與tAPBI組和WBI組相比，oAPBI組的3級急性皮膚反應較少(6.5% vs. 10% vs. 33%，P<0.001)。

與tAPBI組(10%)和WBI組(6.7%)相比，oAPBI組3級皮下組織纖維化(3.2%，P<0.001)發(fā)生率顯著降低。因此，與tAPBI和WBI相比，oAPBI是一種耐受良好的方案，具有較少的毒性和更好的美容效果。

乳腺大分割放療已經是大勢所趨，在西方國家應用成熟，目前的研究主要是對分割模式的優(yōu)化和適應證的擴大。但是在我國的應用比例并不多，在探索國人大分割放療研究的基礎上，應加快推廣，不但效果相當、毒副反應較輕，也節(jié)約大量社會資源。

三、乳房美觀效果和心臟的放療毒性研究更集中

二次切除及部分乳房再次照射不影響功能

RTOG 1014是一項前瞻性的Ⅱ期臨床研究，入組經WBI后出現乳房內復發(fā)的患者，再進行腫瘤二次切除術，隨后行3D-CRT部分乳房再次照射治療(PBRI)，本研究分析側重于患者報告結局(PRO)和美觀效果(摘要號：84)。

入組患者需滿足WBI后乳腺內復發(fā)時間間隔>1年，且被證實是單個病灶< 3cm及切緣陰性。使用乳腺癌治療結果量表(BCTOS)收集3D-CRT的PRO，處方劑量為總劑量45Gy，1.5 Gy日兩次。

與對側乳房相比的變化分為無、輕微、中度和重度四個級別;并包括三個方面的特征描述：功能性(如肩部或手臂運動、僵硬、疼痛);外觀(如乳房大小、質地、形狀、疤痕組織);乳房特異性疼痛(如乳房疼痛、壓痛、敏感度)。在基線(手術后放療前)、放療后12個月、放療后36個月進行BCTOS評分和美容評分。

結果顯示，入組患者中，基線時、12個月和36個月的BCTOS評分結果表明在觀察期內功能性未發(fā)生變化，乳房特異性疼痛得到改善，乳腺外觀輕微惡化?；€時(44例)纖維化、體積縮小、收縮和色素變化的發(fā)生率分別為9%、41%、28%和7%;12個月(39例)時美容效果有所惡化，上述指標分別為21%、49%、36%和8%;36個月(30例)時美容效果繼續(xù)惡化，指標分別為43%、57%、53%和7%。基線時、12個月和36個月評估美容效果為優(yōu)或良好的比例分別為59%、63%和52%，美容效果為一般或差的比例分別為41%、37%和48%。

PRO結果證明，二次乳房腫瘤切除術與PBRI對其功能狀態(tài)沒有影響，乳房特異性疼痛隨著時間的推移而改善，美觀效果略有惡化。

乳房切除術后胸壁推量放療影響重建效果

乳房切除術后放射治療(PMRT)仍是乳腺重建環(huán)節(jié)有待研究的部分。雖然許多研究已經評估了PMRT對重建結果的影響，但是缺乏足夠證據表明胸壁推量放療(CWB)對重建有影響。

為了評估CWB是否是重建并發(fā)癥的獨立預測因子及其在乳房重建環(huán)節(jié)的疾病控制價值，該項單中心回顧性研究收集了730例于1997~2001年手術治療的患者(共有743例次乳房切除)，乳房重建和乳房切除術后給予放射治療(摘要號：86)。所有入組患者臨床病理特征均衡。

對所有乳房切除術患者進行的分類分析顯示，321例次(43.2%)接受了PMRT聯合CWB，而422例次(56.7%)接受了單純PMRT。重建技術包括：自體重建(228/743，30.6%)，單階段直接-置入重建(196/743，26.3%)，兩階段組織擴張器/置入(283/743，38%)和其他類型的重建(36/743，4.8%)。

主要終點為重建并發(fā)癥，包括皮膚壞死、脂肪壞死、感染、血清腫/血腫、包膜攣縮和置入失敗。次要終點為無病生存(DFS)。在單變量和多變量分析中確定主要結果與潛在臨床風險因素(如CWB)之間的關聯，并計算累積發(fā)生率以評估次要終點的不同風險。

結果顯示，PMRT+CWB組的中位隨訪時間為62個月，而單純PMRT組患者的中位隨訪時間為75個月，兩組的皮膚壞死率分別為8.4%和2.84%(P=0.0003)，皮膚感染率分別為11.5%和2.84%(P=0.0004)。

在單變量分析中，CWB治療與置入失敗和包膜攣縮均顯著相關(OR=1.75，P=0.0075;OR=2.26，P=0.0059);而多變量分析未發(fā)現顯著性。在多變量分析中，CWB是需要手術干預的皮膚壞死和感染的重要預測因子(OR=2.26，P=0.005;OR=2.4，P=0.0039)。PMRT+CWB組和單純PMRT組5年累積局部區(qū)域復發(fā)率分別為6.6%和6.5%(P=0.4265)，5年無病生存率分別為80.8%和84.1%(P=0.6599)。

研究結果表明，乳房切除術的放射治療后不做CWB可以改善乳房重建的效果，同時腫瘤局部控制不受影響。必須強調CWB會延遲整體傷口愈合從而影響生活質量的風險。

左前降支最大劑量預測心臟毒性的價值

乳腺放療誘導心臟疾病的早期研究提示放療會加速心臟左前降支(LAD)硬化。然而，全心劑量限制，即平均心臟劑量(MHD)，在放療治療計劃中最常用于預測和避免心臟毒性。

為了比較MHD、LAD最大劑量(Dmax)與冠狀動脈發(fā)病的關系(通過CT血管造影確定，CTA)，美國研究者回顧性分析了來自麻省總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學院等52例經確診為Ⅰ~Ⅲ期的乳腺癌患者(左乳疾病36例，右乳疾病16例，摘要號：91)。

入組患者行輔助乳腺或胸壁3D-CRT，隨后進行CTA。在實際治療中并沒有對心臟亞結構進行劑量限制，而冠脈血管是由心臟影像科醫(yī)生進行回顧性勾畫的。隨后基于個體放療計劃來計算LAD劑量，并以LAD狹窄發(fā)生率(管腔狹窄≥25%)和冠狀動脈鈣化(CAC)Agatston評分進行病例對照研究。用logistic回歸(OR值)評估LAD Dmax和MHD劑量參數、調整動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)評分、缺血性心臟病病史和他汀類藥物使用情況之間的關系。

結果顯示，從放療到CTA的中位時間為5.1年(2.5~18.1年)。LAD Dmax與任何CAC(Agatston評分≥1)、中度/重度CAC(Agatston評分≥101)和LAD狹窄(25%管腔)的發(fā)生均密切相關。對于任何CAC，MHD和LAD Dmax的OR分別為1.15(95%CI 0.99~1.33，P=0.06)和2.21(95%CI 1.13~5.03，P=0.02)。

對于中度或重度CAC，MHD和LAD Dmax的OR分別為1.04(95%CI 0.95~1.23，P=0.24)和2.57(95%CI 1.01~7.04，P=0.04)。對于LAD狹窄，MHD和LAD Dmax的OR分別為1.21(95%CI 1.0~1.46，P=0.04)和4.85(95%CI 1.42~16.63，P=0.01)。

LAD Dmax大于10 Gy是增加任何CAC(OR=10.21，95%CI 1.42~21.83，P=0.03 )、中重度CAC(OR=5.21，95%CI 1.16~18.36，P=0.04)及LAD狹窄(OR=6.52，95%CI 1.39~19.67，P=0.03)的有意義閾值。

相比MHD，在CTA上LAD Dmax與CAC和LAD硬化關系更大，LAD應該是乳腺放療常規(guī)避開的結構，而且LAD Dmax為10 Gy是減少心臟毒性非常有價值的臨床參數。

乳腺放療毒副反應主要集中在美容效果、心臟及肺方面，由于大量先進放療技術和設備的應用，目前相關并發(fā)癥已經較前明顯下降，而且可以更有效的預測和防護相關并發(fā)癥的發(fā)生。