廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)采用新興的結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)方法，獲得了只需要七種類(lèi)病毒顆粒就能覆蓋二十種HPV病毒型別的第三代宮頸癌疫苗，為研制覆蓋所有高危型別HPV的第三代宮頸癌疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，敲開(kāi)了第三代宮頸癌疫苗研制大門(mén)。(Nat Commun. 2018; 9: 5360. doi: 10.1038/s41467-018-07199-6)

基于HPV的型別特異性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及HPV型別分子進(jìn)化和結(jié)構(gòu)保守性的關(guān)系，研究者設(shè)計(jì)了能夠針對(duì)三種型別HPV同時(shí)產(chǎn)生交叉保護(hù)效果的嵌合病毒樣顆粒(virus-like particle，VLP)，為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的第三代宮頸癌疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為多型別病毒疫苗的研制提供了新的思路。

目前已鑒定出的HPV型別超過(guò)200種，分高危型和低危型。高危型HPV是導(dǎo)致包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥的主要原因。至少有十三種高危型及五種可能高危型HPV與宮頸癌等腫瘤的發(fā)生相關(guān)。野生型HPV VLP誘導(dǎo)的免疫保護(hù)是型別限制性的，無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效的跨型別保護(hù)?；旌隙喾N型別HPV VLP的多價(jià)疫苗是擴(kuò)大保護(hù)范圍的主要手段。

已上市的宮頸癌疫苗包括二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，其中保護(hù)范圍最廣的九價(jià)疫苗可預(yù)防七種高危型和兩種低危型HPV感染和約90%的宮頸癌，但仍有另外近10%宮頸癌相關(guān)的HPV未得到覆蓋。

隨著宮頸癌疫苗的推廣應(yīng)用，疫苗所預(yù)防型別的病毒感染將逐漸減少，但疫苗未覆蓋型別的病毒傳播和進(jìn)化對(duì)人類(lèi)健康的威脅卻可能進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，有必要研發(fā)保護(hù)范圍更廣的宮頸癌疫苗。傳統(tǒng)的增加VLP型別進(jìn)行混合的方法存在著技術(shù)上的潛在瓶頸，會(huì)面臨疫苗接種劑量大、潛在副反應(yīng)大、生產(chǎn)工藝難度大等問(wèn)題,研制第三代宮頸癌疫苗(HPV二十價(jià))需要另辟蹊徑。

研究者首先分析了二十種型別HPV主要結(jié)構(gòu)蛋白L1的進(jìn)化關(guān)系，并與其中八種型別HPV衣殼粒五聚體晶體結(jié)構(gòu)保守性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)型別特異性的優(yōu)勢(shì)中和表位是由表面的型別特異性氨基酸和病毒顆粒保守性整體結(jié)構(gòu)共同組成的;利用基于結(jié)構(gòu)信息的同源替換方法，在一種經(jīng)過(guò)分子改造的HPV 58/33/32三型別嵌合VLP上實(shí)現(xiàn)了各型別HPV抗原性和免疫原性的平衡，并在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)出與3倍劑量的野生型混合VLP相當(dāng)?shù)慕徊婷庖弑Ｗo(hù)抗體滴度;進(jìn)一步利用晶體結(jié)構(gòu)和冷凍電鏡(cryo-EM)結(jié)構(gòu)測(cè)定揭示了這種嵌合型VLP產(chǎn)生交叉保護(hù)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

研究者還成功地設(shè)計(jì)出另外的四種三型別嵌合VLP(HPV 16/31/35、HPV 56/66/53、HPV 39/68/70和HPV 18/45/59)，驗(yàn)證了這種分子設(shè)計(jì)策略的通用性，從而為研制七種嵌合VLP保護(hù)二十種型別HPV感染的第三代宮頸癌疫苗開(kāi)辟了新途徑。

夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在HPV疫苗應(yīng)用和基礎(chǔ)研究方面開(kāi)展了一系列工作：闡明了基于大腸桿菌制備的HPV VLP的組裝機(jī)制;研制了即將在國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)第一代宮頸癌疫苗、完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的尖銳濕疣疫苗和獲得臨床試驗(yàn)批件的第二代九價(jià)宮頸癌疫苗;闡明了抗體介導(dǎo)的HPV型別特異性中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

(編譯 馬玲)