美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Ojha等發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的連鎖反應(yīng)幫助癌細(xì)胞免遭靶向BRAF突變治療的殺滅，最常見(jiàn)的對(duì)BRAF和MEK抑制劑的耐藥機(jī)制實(shí)際上是相連的，可用其他相應(yīng)的靶向藥物治療。(Cancer Discov. 2018年12月18日在線版. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0348)

靶向BRAF和MEK的藥物在有BRAF突變的黑色素瘤患者的治療中顯示療效，但通常都會(huì)出現(xiàn)耐藥，限制治療獲益和患者生存，研究已發(fā)現(xiàn)有兩種常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。一直以來(lái)人們都以為這兩條耐藥通路是獨(dú)立的，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上這兩條通路是有聯(lián)系的。

研究者采用了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)的新方法，證實(shí)一條耐藥通路可帶來(lái)聯(lián)鎖反應(yīng)激活第二條耐藥通路。而且已經(jīng)有現(xiàn)成的可阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)步驟的藥物，提示或許有了新的克服這些靶向藥物耐藥的治療策略。

BRAF突變出現(xiàn)在MAPK通路，可促進(jìn)黑色素瘤腫瘤生長(zhǎng)，BRAF突變是BRAF抑制劑和MEK抑制劑的靶點(diǎn)，這些藥物可阻斷ERK，ERK是MAPK通路的關(guān)鍵蛋白。這種抑制劑治療黑色素瘤患者可帶來(lái)較高的緩解率，但耐藥很常見(jiàn)，第一條耐藥機(jī)制是ERK找到途徑自我重新激活， 第二種機(jī)制是自噬作用，腫瘤細(xì)胞再回收自身部分得以存活。

研究者發(fā)現(xiàn)，ERK再激活可增加自噬作用，當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞暴露于BRAF和MEK抑制劑時(shí)，MAPK通路的蛋白包括ERK，從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，研究者將這一過(guò)程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)(ER translocation)，這一易位是ERK再激活所必需的，也增加自噬作用，它將兩種耐藥機(jī)制聯(lián)系到了一起。已有針對(duì)控制ERK轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的調(diào)節(jié)因子的藥物，因此開(kāi)展相應(yīng)的聯(lián)合治療有望使更多的患者從治療獲益。

(編譯 梁嘉怡)