神藥二甲雙胍能降糖、防癌抗癌、抗衰老、抗霧霾，但人們對其功效背后的分子機制了解較少。加拿大蒙特利爾大學(xué)Michnick等發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍至少能影響745種蛋白的活性，這些蛋白按照功能分屬代謝、信號傳遞、轉(zhuǎn)運等4大類，為人們了解二甲雙胍在分子層面對生命體的影響提供了支持。(Cell. 2018; 175: 1418-1429.e9. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.050)

二甲雙胍從1922年被首次合成，到2011年被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單，早已成為全世界處方量最大的口服降糖藥，不過二甲雙胍進入人體后結(jié)合的靶點是什么，還不清楚。

研究者基于蛋白片段互補分析(PCA)技術(shù)，開發(fā)了“同源物動力學(xué)”蛋白片段互補分析(hdPCA)技術(shù)，不研究蛋白質(zhì)之間的相互作用，而是研究在藥物處理下，單個蛋白質(zhì)的狀態(tài)。

在酵母體內(nèi)搭建好技術(shù)平臺后，研究者首先用免疫抑制劑雷帕霉素作為檢驗平臺可靠性的藥物，該藥物不僅作用靶點明確，且有比較齊備的數(shù)據(jù)庫可以用來驗證這一平臺的分析結(jié)果。

當(dāng)用二甲雙胍來篩選時，研究者發(fā)現(xiàn)有342個蛋白的信號增強，403個蛋白的信號減弱。研究者將這745個蛋白分成代謝、信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)運及其他過程四大類。

此前有研究表明，二甲雙胍可刺激細(xì)胞攝取葡萄糖，降低糖異生和細(xì)胞呼吸能力，增加甘油和乳酸濃度。hdPCA篩選顯示，參與葡萄糖轉(zhuǎn)運的蛋白信號增加，降解糖異生酶的蛋白信號增加，以及甘油和乙醇生產(chǎn)的酶信號增加;而檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化相關(guān)的蛋白hdPCA信號降低，與之前的發(fā)現(xiàn)吻合。

二甲雙胍?guī)缀跤绊懥颂谴x通路上的大部分蛋白，對于衰老和腫瘤，二甲雙胍處理后，與衰老有關(guān)的蛋白hdPCA信號減弱，促進乳腺癌的TOR通路信號也降低，提示受到了二甲雙胍的抑制。二甲雙胍似乎可以促進DNA修復(fù)，與DNA修復(fù)相關(guān)的蛋白信號顯著增強，為深入了解二甲雙胍防癌抗癌作用提供了參考。

(編譯 牛麗)