美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校研究者發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)蛋白的mRNA翻譯過(guò)程受特定的癌基因操控，可用于開(kāi)發(fā)新的免疫治療策略。(Nat Med. 2019年1月14日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0321-2)

研究者發(fā)現(xiàn)，在攜帶KRAS G12D突變的小鼠模型中，小鼠發(fā)生肝癌，約400多天死亡大半。若這些小鼠同時(shí)有MYC過(guò)表達(dá)突變，肝癌嚴(yán)重程度明顯升高，攜帶兩種突變的小鼠，只300天左右死亡半數(shù)，比僅攜帶KRAS G12D突變的小鼠早了100天。

為探討是否多了一個(gè)基因突變，小鼠體內(nèi)基因表達(dá)模式出現(xiàn)改變，研究者做了RNA-Seq分析，比較不同小鼠體內(nèi)的基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)有KRAS G12D突變的小鼠，基因表達(dá)模式與野生型有明顯區(qū)別。僅攜帶KRAS G12D突變的小鼠與同時(shí)攜帶KRAS G12D突變和MYC過(guò)表達(dá)的小鼠，基因表達(dá)模式雖有差異，但mRNA水平幾乎無(wú)差異。

既然基因表達(dá)模式幾乎無(wú)差異，為何攜帶兩種突變的小鼠其體內(nèi)肝癌嚴(yán)重程度高很多，研究者猜測(cè)RNA水平不變，可能是蛋白質(zhì)水平有差異。利用核糖體印記測(cè)序技術(shù)，研究者分析發(fā)現(xiàn)，有兩種突變的小鼠，細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯出現(xiàn)明顯異常，研究者將其形容為MYC致癌基因劫持了細(xì)胞的翻譯機(jī)器，產(chǎn)生了更致命的腫瘤蛋白組。

具體哪些蛋白質(zhì)表達(dá)出現(xiàn)異常，研究者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，是名為PD-L1的蛋白，PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能。

當(dāng)小鼠體內(nèi)存在KRAS G12D突變，又存在MYC蛋白過(guò)表達(dá)時(shí)，肝癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量PD-L1，使免疫細(xì)胞無(wú)法殺傷這些癌細(xì)胞。這為研究者提供了新的治療思路，研究者Ruggero同時(shí)是一家生物技術(shù)公司的創(chuàng)始人，他們正在研究一款名為eFT508的藥物，這一藥物可抑制一種名為eIF4E的分子。

蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中，eIF4E協(xié)助RNA與核糖體的配對(duì)，也就是說(shuō)，這款名為eFT508的藥物可阻止細(xì)胞合成蛋白質(zhì)。需要大量合成蛋白質(zhì)的腫瘤細(xì)胞，最可能受這一藥物的影響。

小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，這一藥物顯著延長(zhǎng)小鼠存活期，阻斷PD-1/PD-L1的藥物也有類似效果。這款新藥目前正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，在人體內(nèi)驗(yàn)證其療效。研究者也計(jì)劃探討eFT508與一種已獲批PD-L1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的療效。

若有侵襲性的肝細(xì)胞癌依賴于蛋白質(zhì)翻譯的增強(qiáng)，那么用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑或可殺滅這些肝癌細(xì)胞。

(編譯 張澤京)