美國(guó)MD Anderson癌癥中心研究者發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞尤其是浸潤(rùn)到胰腺癌的巨噬細(xì)胞表面，有免疫檢查點(diǎn)VISTA過(guò)表達(dá)，VISTA是胰腺癌可能的治療靶點(diǎn)，有多種抗體可阻斷VISTA，正在臨床研發(fā)階段。

當(dāng)前的PD-1和CTLA-4免疫療法治療胰腺癌無(wú)效，胰腺癌患者5年生存率不到7%。這一研究由2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理獎(jiǎng)得主Jim Allison領(lǐng)導(dǎo)，通過(guò)將胰腺癌與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療最敏感的黑色素瘤進(jìn)行比較，探討免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫抑制檢查點(diǎn)的表達(dá)情況。

研究者先是分析了23例未治療的手術(shù)切除胰腺癌腫瘤組織中，9種免疫抑制基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這些基因表達(dá)情況可將患者分為兩組，11例免疫抑制基因高表達(dá)患者，12例低表達(dá)患者。免疫抑制基因低表達(dá)患者中位生存時(shí)間為37個(gè)月，高表達(dá)患者為20個(gè)月，提示免疫抑制對(duì)患者總生存有影響。

胰腺癌特點(diǎn)是有非常高密度的基質(zhì)，由非惡性支持細(xì)胞組成，而黑色素瘤是基質(zhì)最少的腫瘤的代表。該研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌腫瘤組織由30%的惡性腫瘤細(xì)胞和70%的基質(zhì)組成，而在黑色素瘤中這一比例就反轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)了。

除了基質(zhì)細(xì)胞比例的差異，腫瘤類型的結(jié)構(gòu)也有差異，黑色素瘤是一坨惡性黑色素瘤細(xì)胞周圍包著一薄層的基質(zhì)，而胰腺癌是一層腫瘤細(xì)胞外包一層基質(zhì)，再一層癌細(xì)胞再一層基質(zhì)，如此混搭著的。

對(duì)29例未治療的胰腺癌組織和44例未治療黑色素瘤的檢測(cè)顯示，黑色素瘤有大量免疫T細(xì)胞浸潤(rùn)和高水平表達(dá)PD-1和PD-L1的細(xì)胞，胰腺癌組織中有更高水平VISTA表達(dá)。約1/3的胰腺癌組織有T細(xì)胞浸潤(rùn)，水平與黑色素瘤相當(dāng)，不過(guò)T細(xì)胞主要集中在基質(zhì)部分，而不是腫瘤細(xì)胞，而在黑色素瘤中這些浸潤(rùn)細(xì)胞是均勻分布在黑色素瘤細(xì)胞和基質(zhì)中的。胰腺癌的基質(zhì)可能發(fā)揮著阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)至胰腺癌細(xì)胞的作用。

VISTA主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)，VISTA有使T細(xì)胞失活的作用。胰腺癌和黑色素瘤中有相同的CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞密度，不過(guò)胰腺癌中還是主要集中在基質(zhì)，胰腺癌中的巨噬細(xì)胞有更高水平的VISTA表達(dá)。PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的原因可能是VISTA通路還在發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)的作用。

未來(lái)治療策略或可考慮用CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)增加T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合VISTA抗體來(lái)靶向作用于巨噬細(xì)胞。

(編譯 唐寧)