瑞士Basel大學Ishay-Ronen等發(fā)現(xiàn)，一種抗腫瘤藥物和糖尿病藥物的組合，可將乳腺癌細胞變成脂肪細胞，有效抑制腫瘤轉移。(Cancer Cell. 2019; 35:17-32.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.002)

腫瘤細胞對微環(huán)境中的信號做出反應時，會進入高度可塑的狀態(tài)，這個狀態(tài)下它們很容易轉化為另一種類型的細胞。而該研究的關鍵，就抓住了細胞進入可塑狀態(tài)的時間點。腫瘤發(fā)展過程中有一個上皮-間質轉化(EMT)階段，這一階段內，腫瘤細胞有類似干細胞的特質，有潛力轉化成多種細胞類型。

除了參與胚胎發(fā)育和器官形成、組織損傷修復和器官纖維化，EMT參與的主要生物學過程就是腫瘤的侵襲轉移過程。正常上皮細胞發(fā)生EMT成為原位癌，之后腫瘤細胞繼續(xù)發(fā)展可通過EMT侵襲擴散，侵入循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生遠處轉移。

若能通過藥物調控腫瘤細胞信號通路，使其變成無害的細胞，是否就能抑制轉移形成。研究者嘗試將腫瘤細胞變成脂肪細胞，因為脂肪細胞不分裂，較安全，對脂肪形成通路的了解較多，有現(xiàn)成方法可促進脂肪細胞轉化。研究者在小鼠模型中進行了嘗試，發(fā)現(xiàn)從小鼠模型中分離出的乳腺癌細胞，在糖尿病藥物羅格列酮和一種名為BMP2的蛋白的共同作用下，能高效變成脂肪細胞。

研究者進一步對腫瘤細胞變成脂肪細胞的信號通路進行了探討，RNA測序結果找到了這一轉變相關的轉錄因子，TGF-β信號通路有關鍵的調節(jié)作用，MEK是關鍵蛋白。通常情況下，TGF-β信號通路抑制脂肪細胞的轉化，若抑制MEK功能，就會促進形成脂肪細胞。

可喜的是，美國FDA早在2013年就批準了一款MEK抑制劑藥物曲美替尼(Trametinib)，這種藥物能否促使腫瘤細胞變成脂肪細胞，這種策略在動物體內能否成功，研究者進行了相關實驗。小鼠使用安慰劑、羅格列酮、曲美替尼和二者聯(lián)合四種治療方案，分析不同方案對腫瘤生長和轉移的抑制效果。

結果表明，接受曲美替尼單藥及組合療法的小鼠，腫瘤體積都有明顯縮小，重要的是組合療法小鼠腫瘤侵襲性出現(xiàn)顯著降低，病理切片檢查結果表明，組合療法幾乎完全杜絕了轉移的發(fā)生，一些腫瘤細胞成功被轉化成了脂肪細胞。

在真實患者腫瘤移植瘤模型中，這一療法長期效果得到了驗證，組合療法作用下，腫瘤細胞無法入侵周圍組織，也無法發(fā)生遠處轉移。這些EMT階段的乳腺癌細胞不僅分化成了脂肪細胞，還徹底停止了增殖。從長期組織培養(yǎng)結果看，這些由腫瘤細胞轉化來的脂肪細胞不會再變回癌細胞。

研究者推測，迫使一定數(shù)量的腫瘤細胞分化為脂肪細胞，可能削弱腫瘤對抗常規(guī)化療的能力，這一療法有望阻止腫瘤對常規(guī)化療產生耐藥性。研究者希望將這一療法與化療聯(lián)用，觀察治療效果，并在其他腫瘤中進行驗證。雖然這一療法只在小鼠實驗中得到了驗證，其在人體試驗中的積極結果值得期待。

(編譯 藍馨月)