美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心研究者在7000余例腫瘤患者中證實，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)與接受免疫檢查點抑制劑治療的多種類型腫瘤患者生存相關(guān)，不過不同類型腫瘤關(guān)于TMB的定義可能不同。(Nat Genet. 2019年1月14日在線版. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8)

近年來免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法改觀了多種腫瘤的治療，成為多種腫瘤的一線治療選擇。但免疫檢查點抑制劑治療效果差異較大，相當(dāng)一部分患者效果不佳。考慮到有可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及這類藥物經(jīng)濟(jì)成本很高，在患者開始治療前預(yù)測治療的有效性，不僅有助于提高療效還能節(jié)省成本降低不良反應(yīng)風(fēng)險。

該研究在多種類型腫瘤中證實，不同類型腫瘤中存在一個普遍現(xiàn)象，那就是腫瘤細(xì)胞的突變負(fù)荷越高，患者接受免疫檢查點抑制劑治療后的生存率就越高，這一生物指標(biāo)或可用來篩選最適合接受免疫療法治療的患者。

2017年紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心關(guān)于二代測序的多基因檢測分析平臺MSK-IMPACT獲美國FDA批準(zhǔn)，MSK-IMPACT的優(yōu)勢在于以過往的腫瘤相關(guān)研究為基礎(chǔ)，確定了與腫瘤密切相關(guān)的468個基因，可快速鑒定這些關(guān)鍵的突變類型，相比全基因組外顯子測序有更明確的臨床意義;且MSK-IMPACT不限瘤種，適用于任何類型腫瘤。

以往小樣本研究在少數(shù)幾種腫瘤中證實，免疫檢查點抑制劑的療效與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)，腫瘤突變負(fù)荷越高，產(chǎn)生的新抗原越多，激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別的可能性越大。

在更大范圍的腫瘤中，腫瘤突變負(fù)荷能否預(yù)測免疫療法療效?研究者在1662例接受過免疫檢查點抑制劑單藥或組合療法治療的晚期腫瘤患者，以及5371例未接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期腫瘤患者中，用MSK-IMPACT進(jìn)行了基因檢測，這是目前為止最大規(guī)模的研究隊列，涉及非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、頭頸癌、腦部腫瘤等多種類型腫瘤。

研究者對接受過免疫療法治療的患者進(jìn)行了臨床數(shù)據(jù)和基因組檢測數(shù)據(jù)的分析，分析顯示，大部分腫瘤中都有這一趨勢：腫瘤突變負(fù)荷越高，患者接受免疫治療后的總生存率越高，同種腫瘤組織中突變負(fù)荷值居前20%的患者，免疫檢查點抑制劑治療效果顯著。而在未接受免疫療法治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，高突變負(fù)荷與總生存無顯著相關(guān)性。提示高突變負(fù)荷的腫瘤患者之所以生存率提高，確是免疫檢查點抑制劑的功勞。

研究者發(fā)現(xiàn)，評判腫瘤突變程度不能用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在不同類型腫瘤中，突變負(fù)荷高的數(shù)字定義不同，具體每種腫瘤的突變負(fù)荷數(shù)值的截點，尚需進(jìn)一步研究。該研究中的數(shù)值是為分析生存所選取，不能直接用于臨床。不過該研究還是提示，腫瘤突變負(fù)荷有望在多種腫瘤中作為有用的療效預(yù)測指標(biāo)，預(yù)測不同患者對檢查點抑制劑療法的反應(yīng)。

對未經(jīng)選擇的實體瘤患者給予免疫檢查點抑制劑單藥治療，通常只有20%的有效率。該研究為精準(zhǔn)免疫治療提供了參考，期待未來整合了基因組生物標(biāo)志物的療效預(yù)測篩選，可以讓免疫療法更有效地、更有的放矢地應(yīng)用于臨床。

(編譯 阮靜萱)