慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和小淋巴細(xì)胞性白血病(SLL)的3期臨床試驗在觀察到ibrutinib的顯著優(yōu)點(diǎn)后被提前中止(Imbruvica, Pharmacyclics / Janssen)。 (Lancet Oncol. 2014;15:3-5, 48-58)

該新型藥物，一級Bruton酪氨酸激酶類抑制劑，目前正在審批用于CLL(由美國食品和藥物管理局預(yù)計二月底前決定)，2013年11月它已被批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤。

Ibrutinib已在血液學(xué)界激起了相當(dāng)大的波瀾，有專家將其描述為CLL治療的“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”和套細(xì)胞淋巴瘤治療的“階段性變化”。

因優(yōu)點(diǎn)剛剛被停止的試驗稱為共鳴試驗(RESONATE)，是一項在10個國家超過70個臨床中心進(jìn)行的3期研究。它涉及391例復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL，之前曾接受過至少一種治療。一項安慰劑對照試驗中，將口服藥物ibrutinib與靜脈注射藥物ofatumumab(Arzerra, GlaxoSmithKline)對比并傾向于前者，后者2009年被批準(zhǔn)用于CLL。

根據(jù)Pharmacyclics公司的新聞稿，這項試驗的中期分析顯示，ibrutinib組患者的無進(jìn)展生存期對比于ofatumumab有顯著的統(tǒng)計學(xué)改善(該研究的主要目的)，總生存期也有同樣的結(jié)論(研究的次要目的)。

沒有報道進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，其結(jié)果將在不久后的會議上展示。

由于這一發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會建議中止試驗，并對所有ofatumumab組的患者提供ibrutinib治療。

早期試驗現(xiàn)在發(fā)表

關(guān)于ibrutinib在老年初治CLL患者中顯示“令人鼓舞的”療效的一項早期試驗剛剛發(fā)表在《the Lancet Oncology》的一月刊。

其結(jié)果來自于一項1b/2期研究，在美國進(jìn)行，對象為初治的29例CLL和2例SLL。(這是一個更大研究的一部分——該研究的大部分是在之前已經(jīng)接受治療的患者中進(jìn)行的，而這些結(jié)果已在去年報道。

所有患者均年滿65歲，多數(shù)患者(74%)年滿70歲。他們接受口服ibrutinib每日一次，420 mg(一些患者接受更高的初始劑量840 mg，但在2種劑量的活性對比結(jié)果顯示后被終止)。

在平均22.1個月的隨訪后，完全緩解4例(13%)，部分緩解17例(55%)，結(jié)節(jié)狀部分緩解1例(3%)。總體客觀緩解率為71%(31例中的22例)。

作者領(lǐng)頭人是Susan O'Brien博士，得克薩斯大學(xué)MD。休斯敦安德森癌癥中心表示，試驗表明ibrutinib耐受性好，對老年CLL患者有效，支持該藥用于這一患者群體的持續(xù)評估。

毒性良好，但問題依然存在

在隨后的評論中，Jennifer Brown，來自波士頓Dana-Farber癌癥研究所的醫(yī)學(xué)博士，評論單藥ibrutinib的毒性時說“特別好，骨髓抑制低且感染少，”這使得它“作為一種治療選擇非常有吸引力，特別是對老年患者?！?/p>

關(guān)于ibrutinib一個有趣的特點(diǎn)是，多數(shù)患者都有長期穩(wěn)定的緩解(即病情穩(wěn)定，而不是完全緩解)，Dr. Brown說道。然而她還說道，這種穩(wěn)定的病情也增加了我們對于耐藥性克隆能持續(xù)更長時間的關(guān)注，這在應(yīng)用ibrutinib復(fù)發(fā)的患者中已有報道(J Clin Oncol. 2013;31[15 suppl]:abstr 7014)。

另外一個值得關(guān)注的問題是，這可能導(dǎo)致Richter轉(zhuǎn)化，即CLL轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤，而這可能是致命的，她補(bǔ)充道。這在應(yīng)用ibrutinib復(fù)發(fā)的患者中也有報道(當(dāng)前研究中有1例，另一部分試驗11例中有7例)。

這些問題強(qiáng)調(diào)了一些關(guān)于如何最好地應(yīng)用ibrutinib依然存在的問題，尤其是它與其他藥物聯(lián)用是否可以達(dá)到更深層次的緩解，Dr. Brown補(bǔ)充道。

到目前為止，已在CLL顯示可明確改善早期總生存率的唯一藥物是美羅華(利妥昔單抗，基因科技/羅氏公司)，因此ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)用是非常有吸引力的——這種聯(lián)用的試驗正在進(jìn)行，她指出。

盡管還有未解答的問題，但ibrutinib作為少數(shù)非?；钴S的新藥現(xiàn)身發(fā)展的舞臺，有希望“在未來幾年內(nèi)造福于患者，”Dr. Brown說道。

(編譯 閆莉 審校 邵宗鴻)