由多個(gè)中心在研的有關(guān)在血液腫瘤中應(yīng)用嵌合抗原受體——修飾T細(xì)胞(CAR-T)的報(bào)道層出不窮，新聞是令人鼓舞的。與CD19不同，如個(gè)體化治療性T細(xì)胞被稱為CTL019，而這個(gè)治療的小先導(dǎo)試驗(yàn)已經(jīng)顯示了危重患者病情的顯著改善。

不同機(jī)構(gòu)的研究人員在美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)在新奧爾良的第55屆年會(huì)上報(bào)道了CTL019應(yīng)用于急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和B細(xì)胞淋巴瘤患者迄今為止的的經(jīng)驗(yàn)。這里總結(jié)的摘要代表了CTL019發(fā)展的最前沿研究;ASH會(huì)議上其他至少七個(gè)口頭報(bào)告集中展示了其他機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)。

“智能炸彈”方法

“智能炸彈”方法與免疫療法的承諾吸引了業(yè)界的一些研究者和他們的機(jī)構(gòu)合作。例如，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開發(fā)的CAR - T細(xì)胞已授權(quán)給Kite制藥，而賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)的CAR - T細(xì)胞已授權(quán)給諾華。事實(shí)上，諾華公司正在賓夕法尼亞大學(xué)校園附近建設(shè)一個(gè)制造工廠生產(chǎn)這些細(xì)胞。最近，弗雷德·哈欽森癌癥研究中心、紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心和西雅圖兒童研究所聯(lián)手推出Juno療法，是一個(gè)即將開發(fā)CAR-T細(xì)胞的新的生物技術(shù)公司。

專家預(yù)測(cè)，CTL019療法可能在2016年至2020年間實(shí)現(xiàn)商品化。

該方法通過重新編程患者自身T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的精確免疫攻擊，從而充分利用了免疫系統(tǒng)的力量。提取患者細(xì)胞，然后程序化離體包括CAR，編程供給多數(shù)白血病細(xì)胞的CD19抗原。插入病毒載體，然后將細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)作為單一治療。病毒載體一經(jīng)回輸即觸發(fā)T細(xì)胞增殖。工程過程大約需要10天。

在一些試點(diǎn)研究中，患者都出現(xiàn)了不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征，其特點(diǎn)是高熱、肌肉痛、低血壓和呼吸困難。賓夕法尼亞大學(xué)的初步研究結(jié)果表明，白介素-6抑制劑tocilizumab(Actemra )可抑制該反應(yīng)，1它通常在程序化T細(xì)胞在體內(nèi)增殖時(shí)可見，而一些機(jī)構(gòu)已報(bào)道了該藥用于治療細(xì)胞因子釋放綜合征的迅速發(fā)展。

急性淋巴細(xì)胞白血病

Stephan A. Grupp，MD，PhD，費(fèi)城兒童醫(yī)院兒童癌癥研究中心的轉(zhuǎn)化研究主任，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的兒科教授，匯報(bào)了成人和兒童復(fù)發(fā)/難治ALL的治療經(jīng)驗(yàn)2。復(fù)發(fā)難治的22例兒童和5例成年ALL患者，在賓夕法尼亞大學(xué)接受了CTL019治療。

兒童患者中，19例獲得完全緩解，14例正在緩解期，5例復(fù)發(fā)。按標(biāo)準(zhǔn)治療的第1例病人20個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)。所有5例成人患者獲得完全緩解，其中最長(zhǎng)的已經(jīng)有6個(gè)月。1例患者之后接受了骨髓移植，也處于緩解狀態(tài)。1例患者完全緩解3個(gè)月后復(fù)發(fā)，而他的疾病工程化細(xì)胞靶檢測(cè)陰性。本組總的完全緩解率為89%。

“我們的研究結(jié)果在證明該治療用于沒有其他治療選擇的病人的潛力上樹立了又一重要里程碑，”Dr. Grupp說。

賓夕法尼亞大學(xué)的另一份報(bào)告討論了程序化T細(xì)胞回輸?shù)絻和统扇薃LL患者(如上所述)及成人進(jìn)展的復(fù)發(fā)/難治CLL患者體內(nèi)時(shí)的數(shù)量、壽命和活性3。測(cè)試表明，CTL019細(xì)胞體外擴(kuò)增最大的患者(占CD3+細(xì)胞超過5%)最有可能獲得完全緩解。不太強(qiáng)勁、但仍檢測(cè)到細(xì)胞擴(kuò)增的為部分緩解，而那些沒有或很少檢測(cè)T細(xì)胞擴(kuò)增的則無反應(yīng)。檢測(cè)到的CTL019細(xì)胞在回輸好幾個(gè)月后仍持續(xù)存在，并繼續(xù)發(fā)揮抗癌T細(xì)胞的功能。

“這些新的擴(kuò)增數(shù)據(jù)證明，T細(xì)胞工程化表達(dá)癌癥-靶向CARs不僅可行，而且在治療復(fù)發(fā)/難治性白血病有著顯著和持續(xù)的效果。【結(jié)果】進(jìn)一步證明了這種方法幫助這些患者達(dá)到完全緩解的潛力，”作者M(jìn)ichael Kalos說道，他是轉(zhuǎn)化和相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)室、Stellar-Chance實(shí)驗(yàn)室的博士、主任，并兼任賓夕法尼亞大學(xué)病理科和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的副教授。

“此外，……我們有可能測(cè)量和跟蹤這些工程化細(xì)胞，以此來監(jiān)測(cè)治療，考慮到這種治療往往是這些患者最后的希望，這是一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，”他補(bǔ)充道。

慢性淋巴細(xì)胞性白血病

David L. Porter，博士，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心血液與骨髓移植的主任，匯報(bào)了32例成人白血病的治療經(jīng)驗(yàn)。15例患者(47%)對(duì)治療有反應(yīng)(7例完全緩解和15例部分緩解)。目前仍在完全緩解期，他指出。

32例 CLL患者包括試點(diǎn)試驗(yàn)中的14例，和一項(xiàng)II期劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)的第一批18例患者。4,5

“我們對(duì)這些結(jié)果感到非常高興。大約一半的CLL患者對(duì)此療法有反應(yīng)，其中大部分通過基因修飾的T細(xì)胞消滅了幾磅的腫瘤，”Dr. Porter說?！拔覀円呀?jīng)看到持續(xù)超過3年的緩解，并且有跡象表明，這種T細(xì)胞在治療幾個(gè)月后仍可持續(xù)在體內(nèi)殺死白血病細(xì)胞。即使是只有部分緩解的病人，我們也常常發(fā)現(xiàn)，所有的癌細(xì)胞從他們的血液和骨髓消失，且淋巴結(jié)腫大可持續(xù)萎縮一段時(shí)間。某種程度上，幾個(gè)月來我們已看到部分緩解轉(zhuǎn)化為完全緩解?！?/p>

B細(xì)胞淋巴瘤的首個(gè)報(bào)告

James N. Kochenderfer，醫(yī)學(xué)博士，馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所實(shí)驗(yàn)移植與免疫學(xué)分支的研究者，描述了抗- CD19 CAR-T細(xì)胞成功治療共15例化療難治性的B細(xì)胞淋巴瘤：9有侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤，6例不同程度的惰性B細(xì)胞淋巴瘤?；颊吣挲g在30到68歲不等。6

“我們的數(shù)據(jù)首次提供了這種方法用于侵襲性淋巴瘤患者的潛能，在此之前這種淋巴瘤幾乎無法治療，且預(yù)后很差。這個(gè)新的發(fā)現(xiàn)是，抗CD19 CAR-T細(xì)胞可消除實(shí)體腫瘤，”Kochenderfer博士說。

患者在接受自體基因修飾的T細(xì)胞單次輸注前，需進(jìn)行環(huán)磷酰胺氟與達(dá)拉濱預(yù)處理。應(yīng)用此預(yù)處理方案，是因?yàn)檠芯匡@示先前化療可提高患者抗CD19 CAR- T細(xì)胞的活性。

7例患者達(dá)到完全緩解，5例達(dá)到部分緩解，1例病情穩(wěn)定。1例患者死于心律失常，1例失訪。急性毒性反應(yīng)包括發(fā)熱、低血壓、局灶性神經(jīng)功能缺損、和譫妄。這些毒性在不到3周時(shí)已解決。

“令我們感到特別鼓舞的是，我們?cè)谝恍┮呀?jīng)用盡所有其他治療方案的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到了部分和完全緩解，” Kochenderfer博士說。 “這種方法為那些通常不被認(rèn)為是很好的造血干細(xì)胞移植受體的化療難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了一種選擇?！?/p>

在Kochenderfer博士和合作研究者使用的方案中，CAR由γ逆轉(zhuǎn)錄病毒和抗CD19抗體、部分CD28、部分CD3-ζ的組成區(qū)域編碼?？?CD19 CAR-T細(xì)胞的方案正在進(jìn)展，并仍處于初級(jí)階段，他指出。

“我們將繼續(xù)我們的研究，進(jìn)一步完善治療方案，并評(píng)估其在其他難治性疾病的患者中的價(jià)值，”他說。

披露：NCI試驗(yàn)由Kite制藥部分支持。Kochenderfer博士沒有個(gè)人財(cái)務(wù)問題，也沒有收到Kite制藥的款項(xiàng)。Porter博士報(bào)告了與諾華公司相關(guān)的研究經(jīng)費(fèi)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)/專利費(fèi)，以及配偶在Genentech就業(yè)。Kalos博士報(bào)告了與諾華公司相關(guān)的專利和稿酬，且他是適配生物技術(shù)科學(xué)顧問委員會(huì)的一個(gè)成員。Grupp博士接受了的來自諾華研究經(jīng)費(fèi)。 (編譯 閆莉 審校 邵宗鴻)