英國弗朗西斯克里克研究所Messal等，用開發(fā)的新技術(shù)觀察了胰導(dǎo)管腺癌的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)胰導(dǎo)管腺癌有兩種截然不同的生長方式：向?qū)Ч軆?nèi)長成乳頭狀腫瘤或向?qū)Ч芡忾L成球狀結(jié)構(gòu)。向外生長的腫瘤更易轉(zhuǎn)移，惡性程度更高。而決定腫瘤采取哪種生長方式的竟然是細(xì)胞張力和導(dǎo)管直徑。(Nature. 2019; 566: 126-130. doi: 10.1038/s41586-019-0891-2)

胰腺是一個十分重要的消化腺，位于胃的后方。它分泌的胰液，經(jīng)胰導(dǎo)管，輸送到十二指腸。而這些輸送胰液的導(dǎo)管，正是胰腺癌的高發(fā)部位。

研究者開發(fā)了一種對整個器官進行免疫染色和三維成像的技術(shù)，稱為抗體染色全器官快速光鏡分析(FLASH)技術(shù)，并對胰腺癌的發(fā)生過程進行了研究。

在胰導(dǎo)管腺癌模型小鼠胰腺中，研究者發(fā)現(xiàn)了兩種病變：一種向?qū)Ч芡馍L，擴大管腔，形成背對背的腺樣導(dǎo)管瘤變;而另一種則向?qū)Ч軆?nèi)部生長，侵占管腔，形成管腔內(nèi)瘤變伴局部管腔梗阻。在胰腺癌患者樣本中，也同樣發(fā)現(xiàn)了這兩種分別向?qū)Ч軆?nèi)和導(dǎo)管外生長的腫瘤。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，向外生長的腫瘤能更有效地招募胰腺星狀細(xì)胞，讓它們成為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，支持腫瘤生長，還更容易發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，腫瘤惡性程度更高。

是什么決定了腫瘤的生長方向?通常，組織形態(tài)和細(xì)胞內(nèi)部的張力與收縮性有關(guān)。研究者通過兩種細(xì)胞骨架蛋白F-actin和磷酸化肌球蛋白輕鏈(pMLC2)，對導(dǎo)管上皮細(xì)胞中的張力進行量化分析。

在正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞中，細(xì)胞頂部(管腔側(cè))的張力明顯高于底部(基底側(cè))。這樣的張力差異，對于維持導(dǎo)管的正常結(jié)構(gòu)有重要作用。但到了發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞中，細(xì)胞頂部和底部的張力差異消失。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞內(nèi)部張力的變化，是腫瘤中KRAS–MEK–ERK的過度激活導(dǎo)致的，在類器官中抑制MEK可部分地恢復(fù)細(xì)胞中的張力差異。

為了明確細(xì)胞張力差異消失對腫瘤生長模式的影響，研究者根據(jù)胰管細(xì)胞的幾何形狀、管腔側(cè)和基底側(cè)的表面張力、以及細(xì)胞體積，建立了一個胰腺導(dǎo)管的計算機模型。

研究者向模型中引入了一個不斷分裂的癌細(xì)胞，以模擬惡性轉(zhuǎn)化，并按照試驗數(shù)據(jù)不斷調(diào)整這些癌細(xì)胞頂部和底部的張力。

模擬結(jié)果顯示，腫瘤向內(nèi)還是向外生長，主要取決于管腔直徑。以17μm為界，較粗的導(dǎo)管中，腫瘤向管腔內(nèi)生長，而在比17μm細(xì)的導(dǎo)管上，腫瘤向管外生長。

研究者測量了小鼠模型中，發(fā)生癌變的胰腺導(dǎo)管的直徑。結(jié)果與模擬結(jié)果一樣，向外生長的腫瘤都發(fā)生在直徑不足17μm的導(dǎo)管中，而直徑超過17μm的導(dǎo)管的腫瘤則向管腔內(nèi)生長。

考慮到外生型的胰腺癌能更有效募集腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，更易轉(zhuǎn)移，或許發(fā)生癌變的導(dǎo)管直徑可作為判斷胰導(dǎo)管腺癌預(yù)后的標(biāo)志。

除了胰腺，研究者還在類似于肺鱗癌前體的支氣管瘤變以及膽道瘤變中，發(fā)現(xiàn)了類似的上皮細(xì)胞張力變化，也是導(dǎo)管直徑?jīng)Q定了這些腫瘤的生長方向。

研究者指出，這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤生長的兩種不同機制取決于系統(tǒng)的物理性質(zhì)。與大多數(shù)腫瘤一樣，胰導(dǎo)管腺癌始于一個開始分裂的有缺陷的細(xì)胞。只有幾個細(xì)胞時，腫瘤已開始向內(nèi)或向外生長，這取決于導(dǎo)管直徑。這些有助于加深我們對身體各部位腫瘤生長的了解。 (編譯 趙靜萱)