美國賓夕法尼亞大學(xué)Lee等發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞在早期，脅迫周圍組織分泌IL-6，改造肝臟微環(huán)境，增加其中髓系細(xì)胞數(shù)量，引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，便于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上。(Nature. 2019 年3月6日在線版. doi: 10.1038/s41586-019-1004-y)

胰腺癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，85%的胰腺癌轉(zhuǎn)移到肝臟。為何胰腺癌偏愛肝臟轉(zhuǎn)移，研究者進行了深入研究。

研究者使用KRAS和TRP53突變的自發(fā)性胰腺癌小鼠，對比了16周齡以上，已長出胰腺癌的小鼠，與8~10周齡，還處于癌前病變階段的小鼠的肝組織，發(fā)現(xiàn)那些已經(jīng)長成胰腺癌的小鼠肝臟中，髓系細(xì)胞數(shù)量增加，細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白和Ⅰ型膠原的表達沉積增加。髓系細(xì)胞增加和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積都是胰腺癌為轉(zhuǎn)移所做的準(zhǔn)備。

研究者把帶標(biāo)記的胰腺癌細(xì)胞注入了兩組小鼠體內(nèi)。本就有胰腺癌的小鼠肝臟中，帶熒光的腫瘤負(fù)荷是對照組的3倍，數(shù)量更多、體積更大、長得更快。

通過對肝細(xì)胞mRNA測序，研究者在兩組小鼠中找出275個存在表達差異的蛋白，其中差異最大的是IL-6–JAK–STAT3相關(guān)蛋白。對STAT3激活情況的分析表明，有胰腺癌的小鼠中，80%~90%的肝細(xì)胞中的STAT3被磷酸化激活，而對照組只有2%。是什么激活了STAT3，研究者將目光鎖定在上游的IL-6。

研究者發(fā)現(xiàn)，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺的原發(fā)瘤未受到影響，但在肝臟中，STAT3的激活減弱，髓系細(xì)胞趨化因子血清淀粉樣蛋白(SAA)表達下降，髓系細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的積累減少，肝臟對轉(zhuǎn)移瘤的接受能力下降。阻斷IL-6受體也可產(chǎn)生相似的效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些改造肝臟微環(huán)境的IL-6并非由胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生，是胰腺癌細(xì)胞脅迫周圍正常的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的。

為了進一步確定肝細(xì)胞中STAT3在促進肝轉(zhuǎn)移中的作用，研究者特異性敲除了小鼠肝細(xì)胞中的STAT3。敲除STAT3同樣未影響胰腺的原發(fā)瘤，卻降低了肝臟接受腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，阻止了肝臟SAA的生成。敲除SAA也同樣在不影響原發(fā)瘤的情況下，減少了肝臟轉(zhuǎn)移瘤。

在人類胰腺癌患者中，血中SAA水平與小鼠一樣也增加，高水平SAA與預(yù)后不良相關(guān)。在7例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中5例有肝細(xì)胞中SAA和STAT3過表達。

此外，在非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，研究者也分別發(fā)現(xiàn)了循環(huán)SAA水平增加和肝細(xì)胞中SAA過表達?；蛟S胰腺癌這一改造肝臟微環(huán)境，促進轉(zhuǎn)移的機制，在其他腫瘤中也存在。

未來或可通過靶向肝細(xì)胞的IL-6–JAK–STAT3通路，來阻止腫瘤肝轉(zhuǎn)移這一導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因。

(編譯 閆曉靜)