RAS是存在最廣泛的癌基因之一，也是最早被發(fā)現的人類癌基因，但卻是最難被攻克的癌基因。自1982年被發(fā)現以來，RAS突變一直沒有有效的針對方法，甚至被稱為“不能開發(fā)藥物的腫瘤靶點”。(Nat Med. 2019年3月4日在線版. doi: 10.1038/s41591-019-0367-9 doi: 10.1038/s41591-019-0368-8)

不過，《Nature Medicine》雜志發(fā)表最新研究，RAS突變腫瘤或有了新的治療策略。美國猶他大學Kinsey等發(fā)現，聯合使用KRAS信號通路抑制劑和自噬抑制劑，能有效殺死攜帶KRAS突變的癌細胞，并在一例轉移性胰腺癌患者上取得不錯療效。

同期，北卡羅萊納大學Bryant等也發(fā)現，抑制RAS可直接通過信號傳導機制，以及間接通過對細胞代謝的影響，促進癌細胞的自噬，并增強癌細胞對自噬的依賴性。聯合使用自噬抑制劑和RAS下游的ERK抑制劑，可有效抑制RAS驅動的胰腺癌細胞。

RAS基因是第一個被鑒定出來的人類癌基因，分為KRAS、NRAS和HRAS三種。在許多人類腫瘤中，都常出現這三種RAS突變的身影，被稱為“萬癌之王”的胰導管腺癌，97.7%都攜帶KRAS突變。而在結直腸腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺腺癌和皮膚黑色素瘤中，三種RAS突變的總攜帶率也分別為52.2%、42.6%、32.2%和29.4%。

猶他大學研究者在KRAS突變最常見的胰導管腺癌中進行了研究，發(fā)現除了幾乎全攜帶KRAS突變，胰導管腺癌中還普遍存在自噬增加，且對腫瘤的生長至關重要。跟KRAS很像的是，靶向自噬的治療，也沒有很好的效果?；蛟S自噬和KRAS突變間存在著某種聯系?

研究者發(fā)現，使用MEK抑制劑曲美替尼，或抑制ERK，抑或直接抑制RAS，都能讓胰腺癌細胞中的自噬進一步增加?？紤]到自噬對于細胞穩(wěn)態(tài)的維持作用，或許這就是靶向RAS信號通路的療效不佳的原因。

既然癌細胞可能靠自噬來抵御靶向治療，那再把自噬抑制住不就行了嗎?研究者將曲美替尼和自噬抑制劑氯喹聯合使用，發(fā)現確實明顯抑制了癌細胞的生長。向癌細胞中轉入自噬抑制基因，也同樣讓它變得對曲美替尼敏感。提示正是自噬在靶向治療中保護了癌細胞。

研究者在小鼠中進行了實驗，單用氯喹、羥氯喹(也是一種自噬抑制劑)或曲美替尼，都不能抑制種植在小鼠身上的胰腺癌的生長，而聯合使用曲美替尼和氯喹/羥氯喹，則幾乎讓腫瘤完全消失，效果好過治療胰腺癌的標準方案(吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇)。

除了胰腺癌，研究者還在一些其他腫瘤中，試驗了曲美替尼+氯喹的治療效果。對攜帶NRAS突變的黑色素瘤小鼠和攜帶BRAF突變的結直腸癌小鼠，曲美替尼+氯喹同樣顯示良好的效果。治療副作用也十分小，甚至都未出現體重下降。

猶他大學附屬亨斯邁癌癥研究所收治的1例復發(fā)胰腺癌患者，無藥可用的情況下，征得患者同意，研究者給予曲美替尼+羥氯喹治療，患者腹部癌痛消失，腫瘤標志物CA19-9水平兩個月內下降95%，治療4個月CT顯示，患者腫瘤負荷減少一半，只出現了輕微的皮疹和疲勞。

北卡羅萊納大學的研究中，研究者進一步分析了抑制RAS通路如何增加癌細胞自噬。研究發(fā)現，抑制RAS下游的ERK，引起AMPK信號的激活和mTORC1信號的抑制。而這兩種信號變化，都會導致自噬的增加。抑制ERK還會抑制細胞的糖酵解，從而讓癌細胞更依賴自噬供能。此外，ERK的抑制還可能通過影響核苷酸的代謝促進自噬。

研究者表示，這種策略讓我們對胰腺癌有了更多選擇，未來可進一步優(yōu)化這種組合。猶他大學目前已經開始招募患者，準備針對曲美替尼+羥氯喹治療方案開展臨床研究。

(編譯 丁佳佳)