唑來(lái)膦酸通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)REDD1-mTOR通路誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性

來(lái)自臺(tái)灣臺(tái)北榮民總醫(yī)院新近報(bào)道的研究表明，唑來(lái)膦酸是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活PERK-elF2α-CHOP通路誘導(dǎo)REDD1表達(dá)及抑制mTOR通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。(Anticancer Res. 2013;33:3807-14)

唑來(lái)膦酸用于預(yù)防及治療骨骼并發(fā)癥已有報(bào)道表明在乳腺癌中具有抗腫瘤效應(yīng)。然而，唑來(lái)膦酸抗腫瘤效應(yīng)的確切分子機(jī)制尚不明確。本研究采用兩株乳腺癌細(xì)胞系來(lái)闡明唑來(lái)膦酸抗腫瘤效應(yīng)的潛在分子機(jī)制。

經(jīng)唑來(lái)膦酸治療，兩株乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)均明顯減緩。與MCF-7細(xì)胞系相比，MDA-MB-231細(xì)胞系對(duì)唑來(lái)膦酸更敏感。蛋白質(zhì)印記分析表明唑來(lái)膦酸的生長(zhǎng)抑制作用與磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)及靶器官磷酸化的哺乳動(dòng)物雷帕霉素(p-mTOR)的抑制程度有關(guān)。除此之外，唑來(lái)膦酸治療后，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及DNA損傷應(yīng)答1(REDD1)的應(yīng)激反應(yīng)蛋白(一種m-TOR抑制劑)，在不同株乳腺癌細(xì)胞系中均有不同程度的誘導(dǎo)表達(dá)。有趣的是，通過(guò)研究REDD1上游信號(hào)通路，本研究發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸可通過(guò)激活蛋白激酶R(PKR)有關(guān)的ER激酶真核因子2-α-CCAAT/增強(qiáng)劑結(jié)合蛋白質(zhì)同源蛋白(PERK-eIF2α-CHOP)途徑誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，結(jié)果表明唑來(lái)膦酸是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活PERK-elF2α-CHOP通路誘導(dǎo)REDD1表達(dá)及抑制mTOR通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

(編譯 任輝 審校 于世英)