美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)Dotti等報(bào)告的研究發(fā)現(xiàn)，以B7-H3為靶點(diǎn)的CAR-T療法，或可用于治療多種實(shí)體瘤，且無(wú)副作用。(Cancer Cell. 2019, 35: 221-237)

實(shí)體瘤CAR-T療法進(jìn)展相對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑略緩，因?yàn)閷?shí)體瘤難以找到合適的CAR-T靶點(diǎn)。研究者為CAR-T細(xì)胞找到了一個(gè)合適的靶點(diǎn)B7-H3，裝上了B7-H3抗體的CAR-T細(xì)胞可成功抑制人類(lèi)胰腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。共激活這一新型CAR-T細(xì)胞的4-1BB后，能顯著降低其PD-1水平，大大增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤治療效果。

目前獲批的兩個(gè)CAR-T細(xì)胞療法適應(yīng)證都是B細(xì)胞惡性腫瘤，因B細(xì)胞惡性腫瘤表面特異性高表達(dá)CD-19，如此優(yōu)良的靶點(diǎn)在很多實(shí)體瘤中非常難找。實(shí)體瘤細(xì)胞表面的多數(shù)抗原在正常組織中也存在，實(shí)體瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，細(xì)胞間攜帶的抗原都有所不同，不能對(duì)實(shí)體瘤內(nèi)的瘤細(xì)胞進(jìn)行很好地攻擊，治療也就很難成功。

研究者一直致力于尋找好的靶點(diǎn)，查閱文獻(xiàn)后將目標(biāo)鎖定在名為B7-H3的蛋白上。B7-H3又名CD276，是在細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子，可減少T細(xì)胞釋放干擾素，減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，起免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。B7-H3在正常人體組織中很少表達(dá)，但在很多惡性腫瘤中異常高表達(dá)，且與多種腫瘤不良預(yù)后相關(guān)。

研究者實(shí)驗(yàn)證實(shí)，B7-H3單抗在荷瘤小鼠中顯示明顯抗腫瘤活性，多項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示其安全性良好，提示B7-H3是很有潛力的CAR-T靶點(diǎn)。

研究者將B7-H3單抗裝在CAR-T細(xì)胞上，制成B7-H3 CAR-T細(xì)胞。細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)證實(shí)， B7-H3.CAR-T細(xì)胞可顯著抑制胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，提示B7-H3 CAR-T細(xì)胞有體外抗腫瘤活性。

研究者將胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系移植到小鼠胰腺中，12天后將B7-H3 CAR-T細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞靜脈注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)B7-H3 CAR-T細(xì)胞可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，證實(shí)了B7-H3 CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)抗腫瘤活性。研究者將患者胰腺導(dǎo)管腺癌組織移植到小鼠身上，一段時(shí)間后給予B7-H3 CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)B7-H3 CAR-T細(xì)胞可顯著減小腫瘤體積。

研究者基于給CAR-T細(xì)胞裝上PD-1抗體，兩種免疫療法聯(lián)合對(duì)實(shí)體瘤有效的思路，對(duì)B7-H3 CAR-T細(xì)胞進(jìn)行升級(jí)改造，選擇了激活型免疫檢查點(diǎn)分子4-1BB(CD137)。已有研究證實(shí)，激活4-1BB分子能提升T細(xì)胞的活性，提升腫瘤免疫治療效，4-1BB激活型抗體藥物正在臨床試驗(yàn)階段。

研究者構(gòu)建了共激活4-1BB的B7-H3 CAR-T細(xì)胞，注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果大大提升，其中一組實(shí)驗(yàn)中，荷瘤小鼠存活率達(dá)到100%。

因多種腫瘤中有B7-H3高表達(dá)，如卵巢癌和成纖維細(xì)胞瘤等，研究者在卵巢癌和成纖維細(xì)胞瘤小鼠模型中也證實(shí)了B7-H3 CAR-T細(xì)胞的療效。提示靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞，對(duì)多種實(shí)體瘤有明顯的治療效果。在小鼠、人體細(xì)胞和組織實(shí)驗(yàn)顯示，B7-H3 CAR-T細(xì)胞未出現(xiàn)明顯副作用，具有良好的安全性。

(編譯 董佳穎)