美國(guó)紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Tisch癌癥研究所Brody等報(bào)告，瘤內(nèi)注射原位疫苗，可誘導(dǎo)晚期惰性淋巴瘤患者的緩解，招募和激活瘤內(nèi)交叉呈遞樹突狀細(xì)胞是可行的，對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)和PD-1抑制劑反應(yīng)都很關(guān)鍵。(Nat Med. 2019年4月8日在線版 doi: 10.1038/s41591-019-0410-x)

惰性非霍奇金淋巴瘤常規(guī)治療無(wú)法治愈，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)也不佳。盡管淋巴細(xì)胞可被致敏T細(xì)胞有效殺死，在體致敏抗淋巴瘤T細(xì)胞卻未取得成效。研究者發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤細(xì)胞可直接致敏T細(xì)胞，但實(shí)現(xiàn)在體免疫還需要抗原交叉呈遞。

為達(dá)到這一目的，研究者開發(fā)了原位疫苗(ISV)，包含F(xiàn)lt3L、放療和TLR3激動(dòng)劑，可招募、加載抗原并激活瘤內(nèi)交叉呈遞樹突狀細(xì)胞，F(xiàn)lt3L可促使大量樹突狀細(xì)胞在腫瘤附近富集，在腫瘤部位進(jìn)行局部放療殺死部分腫瘤細(xì)胞，使其釋放腫瘤相關(guān)抗原，助力樹突狀細(xì)胞更好地抗原呈遞，名為聚肌胞苷酸(pIC)的分子，能激活TLR3，進(jìn)一步加強(qiáng)免疫反應(yīng)。

這一疫苗在接下來(lái)的試驗(yàn)中顯示了令人驚嘆的抗腫瘤效果。小鼠腫瘤在僅僅治療數(shù)天后就在免疫反應(yīng)作用下出現(xiàn)了快速消退，疫苗也帶來(lái)長(zhǎng)效的治療效果，治療后約40%的小鼠可以無(wú)瘤狀態(tài)存活超過(guò)3個(gè)月，未經(jīng)治療對(duì)照組不到一個(gè)半月就全部死亡。

這種疫苗可與PD-1療法形成很好的協(xié)同作用，兩種不同作用機(jī)理同時(shí)又相輔相成的療法作用下，得以長(zhǎng)期存活小鼠比例從40%增加到80%。

正在進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該原位疫苗可誘導(dǎo)晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者的抗腫瘤CD8陽(yáng)性T細(xì)胞反應(yīng)和全身(遠(yuǎn)處部位)腫瘤緩解，且疫苗無(wú)反應(yīng)患者接受疫苗后出現(xiàn)PD-1陽(yáng)性CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，原本無(wú)效的PD-1療法有望發(fā)揮治療作用。

目前的Ⅰ/Ⅱ期開放標(biāo)簽研究包括9例濾泡性淋巴瘤、1例淋巴細(xì)胞淋巴瘤和1例邊緣區(qū)淋巴瘤患者?；颊哌B續(xù)9天每天瘤內(nèi)注射CDX-301，在第9天和第10天對(duì)注射的腫瘤部位進(jìn)行小劑量局部放療(2 Gy)，第10天開始瘤內(nèi)注射TLR3激動(dòng)劑(開始時(shí)每?jī)芍芤淮?，然后每周一次，總共注?次)。

在11例惰性B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，6例疾病穩(wěn)定，并持續(xù)3~18個(gè)月，2例有部分緩解，3例的遠(yuǎn)距離瘤塊顯著縮減(>50%)。1例的靶病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶完全緩解，無(wú)進(jìn)展生存期已接近4年。1例部分緩解者的外周白血病期淋巴瘤細(xì)胞明顯減少，并在治療停止后持續(xù)漸進(jìn)性改善3個(gè)月以上。

該原位疫苗接種的治療方法有望為多種腫瘤有治療潛力，也有望增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法的成功概率。

 (編譯 賈彥平)