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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

全球腫瘤快訊

追蹤?新進(jìn)展?其他腫瘤

非劣效性抗癌藥物研究中替代終點(diǎn)的是與非

發(fā)表時(shí)間:2019-04-17

    有研究者對(duì)抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行了分析報(bào)告。美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)Chen等報(bào)告,為了獲得FDA的批準(zhǔn),這些試驗(yàn)一方面采用了替代終點(diǎn),另一方面采用了非劣效性終點(diǎn)。研究者發(fā)現(xiàn):使用無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)代替總生存期(OS)作為試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí),研究持續(xù)時(shí)間會(huì)平均縮短11個(gè)月;而使用緩解率代替OS也與更短的研究持續(xù)時(shí)間相關(guān),平均縮短19個(gè)月。(JAMA Intern Med. 2019年4月1日在線(xiàn)版 doi: 10.1001/jamainternmed.2018.8351)

    230期《全球腫瘤快訊》-58.jpg

    研究者指出:PFS以及其他的非臨床終點(diǎn)(如生物標(biāo)志物),有縮短臨床試驗(yàn)所需時(shí)間的優(yōu)勢(shì);但其缺點(diǎn)是在以患者為中心的終點(diǎn)(如總生存和生活質(zhì)量)療效評(píng)價(jià)中有更大的不確定性。研究者回顧性分析了2006~2017年FDA加速批準(zhǔn)或常規(guī)批準(zhǔn)的腫瘤藥物的所有原始臨床試驗(yàn)和最新臨床試驗(yàn)。

    結(jié)果顯示,共有107種不同的適應(yīng)證獲批,用于治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。以PFS和OS為終點(diǎn),研究的中位持續(xù)時(shí)間分別為31個(gè)月和33個(gè)月,與OS聯(lián)合PFS或患者報(bào)告結(jié)局(PRO)為終點(diǎn)的研究類(lèi)似。當(dāng)以緩解率為替代終點(diǎn)時(shí),研究的中位持續(xù)時(shí)間僅為25個(gè)月,短于OS和PRO聯(lián)合終點(diǎn)時(shí)的33個(gè)月。

    目前,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中,38%僅根據(jù)緩解率獲批,34%基于PFS;僅28%基于OS和PRO結(jié)果。如果僅使用諸如OS類(lèi)的有臨床意義的終點(diǎn),預(yù)計(jì)38%的臨床試驗(yàn)會(huì)延長(zhǎng)19個(gè)月,34%會(huì)延長(zhǎng)11個(gè)月。若僅使用明確終點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)現(xiàn)代抗腫瘤新藥,則研究的中位持續(xù)時(shí)間將延長(zhǎng)11個(gè)月,從7.3年延長(zhǎng)至8.2年(延長(zhǎng)12%)。

    值得注意的是,在臨床試驗(yàn)中較長(zhǎng)的PFS通常無(wú)法轉(zhuǎn)化為較長(zhǎng)的OS。例如:2015年一項(xiàng)替代終點(diǎn)分析顯示,中位隨訪(fǎng)4.5年,36項(xiàng)研究中只有5項(xiàng)實(shí)際上延長(zhǎng)了OS;但該研究排除了陰性試驗(yàn),其中可能包括改變結(jié)果的數(shù)據(jù)。

    美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Gyawali等則認(rèn)為,F(xiàn)DA根據(jù)非劣效性試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)抗腫瘤新藥,可能開(kāi)了危險(xiǎn)的先例,若設(shè)計(jì)不合理,F(xiàn)DA不應(yīng)該根據(jù)非劣效性試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)此類(lèi)新藥。(JAMA Oncol. 2019年3月28日在線(xiàn)版 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0093)

    Gyawali等回顧了FDA最近批準(zhǔn)Lenvatinib治療肝癌的關(guān)鍵性研究REFLECT,指出雖然Lenvatinib對(duì)比索拉非尼的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.92(95%CI 0.79~1.06);但Lenvatinib的任何其他方面都未優(yōu)于索拉非尼,這包括口服便利性、不良反應(yīng)及市售價(jià)格。非劣效性試驗(yàn)是否適用于腫瘤學(xué)研究,應(yīng)取決于所研究的臨床問(wèn)題本身。

    (編譯 崔維波)