乳腺癌患者被認為發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險低，最近的一項研究指出在診斷后2年內(nèi)發(fā)生率為1.2%，而來自臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示當(dāng)患者接受化療后或在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中風(fēng)險增加分別為2.1%和4.4%。Piccioli等人報道靜脈血栓發(fā)生率在乳腺癌無疾病期及進展期分別為4%和15%。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中高發(fā)的靜脈血栓形成事件可能是由于疾病的進展，病理性骨折所致的制動，癌癥惡病質(zhì)以及由腫瘤擴大所致的靜脈壓迫。盡管血栓栓塞在早期乳腺癌中比晚期乳腺癌中發(fā)生少，但是仍然存在并給帶來了臨床挑戰(zhàn)。在早期乳腺癌患者中，應(yīng)用抗腫瘤藥物以及置入中心靜脈導(dǎo)管，均會導(dǎo)致血栓栓塞。這篇文獻總結(jié)了乳腺癌患者接受輔助治療時靜脈血栓栓塞的危險因素，發(fā)生率以及避免策略。(Mandalà M et al. Thromb Res. 2012 Oct;130 Suppl 1:S66-70)

輔助治療：化療的影響

化療本身導(dǎo)致血栓栓塞疾病風(fēng)險增加至少有三種機制：1、引起血管壁急性損傷(博來霉素，卡莫司汀，長春堿類)2、內(nèi)皮非急性損傷(阿霉素)3、天然凝血抑制劑的減少(使用環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶后使蛋白C和S水平下降以及使用門冬酰胺酶后使抗凝血酶 III水平下降)。雖然為確定癌癥患者中靜脈血栓栓塞實際發(fā)生率的最佳實驗設(shè)計為前瞻性隊列研究，但現(xiàn)今關(guān)于女性早期乳腺癌的靜脈血栓發(fā)生率的結(jié)果來自臨床試驗。

Levine等證明了早期乳腺癌使用輔助化療時可增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。他們設(shè)計了一項隨機試驗，比較了II 期乳腺癌患者化療與激素合用12周與單用化療36周對血栓形成的差異?？偣?05名患者中14名發(fā)生了血栓栓塞。在12周到36周之間，當(dāng)一組已經(jīng)結(jié)束治療，另一組仍在接受單純化療。在長時間治療組中發(fā)生5例血栓栓塞事件，而短時間治療組無一例發(fā)生。兩組中差別有顯著性意義。

Clahsen同樣發(fā)現(xiàn)手術(shù)期間的化療可以增加血栓栓塞的風(fēng)險，尤其是針對絕經(jīng)后的女性及與接受了乳房切除術(shù)的女性。1292名接受手術(shù)期間化療的患者有27例發(fā)生了血栓栓塞(2.1%)，而在1332例患者中有10例發(fā)生(0.8%)(p=0.004)。在絕經(jīng)后的女性中發(fā)生血栓栓子并發(fā)癥的頻率較絕經(jīng)前女性高 (2.0 vs. 0.6%, P=0.003)。

Nolan等對接受輔助性化療的連續(xù)患者進行了回顧性分析來明確靜脈血栓栓塞的發(fā)病率及死亡率。共計280名患者確認接受了輔助性ECMF藥物化療，21例患者發(fā)生了靜脈血栓栓塞(7.5%)。年齡大于60歲的患者具有高達27%(15/56)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險。在某些患者中血栓事件也與用藥的耽誤，延時相關(guān)。

激素治療與化療-內(nèi)分泌治療的影響

無論是否使用化療，他莫昔芬可以增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。其機制尚未明確，但推測可能與雌激素所致的栓塞類似。最近的臨床試驗顯示對早期乳腺癌患者接受內(nèi)分泌輔助治療時，應(yīng)用芳香化酶抑制劑與使用他莫昔芬相比，可以顯著減少血栓的發(fā)生。在最近Amir 等人的研究中指出，他莫昔芬使用后換成芳香化酶抑制劑抑制劑治療總時間為5年者，與單純使用芳香化酶抑制劑比較，換成芳香化酶抑制劑后并不能降低使用他莫昔芬2-3年來的危害?？赡艿脑蚴?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41115.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">乳腺癌患者在開始使用他莫昔芬后，便聚集了靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生。在一項回顧性研究及基于人口的隊列研究中發(fā)現(xiàn)女性使用他莫昔芬后的前兩年是靜脈血栓栓塞事件的高發(fā)期。此外年長者較年輕者使用他莫昔芬后血栓風(fēng)險增加。

絕經(jīng)前女性接受了化療和他莫昔芬同時治療者較化療與他莫昔芬序貫治療者有更多的血栓并發(fā)癥(2.8 vs. 0.8%, P=0.03)。絕經(jīng)后的女性同時接受了化療與他莫昔芬治療者較單純接受他莫昔芬治療者(8.0 vs. 2.3%, P=0.03)及未接受治療者 (8.0 vs. 0.4%,P<0.0001)相比有更高的靜脈血栓栓塞風(fēng)險。絕經(jīng)前接受他莫昔芬和化療者發(fā)生動脈栓塞的比例為1.6%,遠高于只接受化療的患者(1.6 vs. 0.0%, P=0.004)。

他莫昔芬和因子V Leiden

他莫昔芬作為輔助治療或預(yù)防性治療已顯示出2-4倍的靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加。因子V Leiden點突變是在廣泛人群中已公認的血栓栓塞風(fēng)險因素，與正常因子V Leiden比，可增加3-6倍的風(fēng)險。尤其是在接受過度雌激素刺激時，如女性接受激素替代療法，高劑量口服避孕藥及懷孕婦女中。因子V Leiden點突變涉及的基因包括編碼因子V 凝血的蛋白。由于缺失，這個蛋白則對激活蛋白C的未活化功能部分抵制。在國際性乳腺癌預(yù)防研究試驗中，他莫昔芬用于對乳腺癌高危人群的預(yù)防，其治療與顯著增加的靜脈血栓栓塞風(fēng)險相關(guān)。數(shù)月前接受過手術(shù)，制動及骨折的女性患者具有更高的靜脈血栓栓塞風(fēng)險。凝血酶原及因子V Leiden點突變主要集中發(fā)現(xiàn)在女性對照組中。35名發(fā)生了靜脈血栓栓塞的患者其血液中并未檢測到因子凝血酶原及V Leiden點突變?？偟膩碚f，在這兩項乳腺癌預(yù)防試驗中，因子V Leiden攜帶的患者使用他莫昔芬后并不會增加血栓栓塞的風(fēng)險，盡管他莫昔芬自身是一個靜脈血栓栓塞發(fā)生的危險因素。從以上的結(jié)果中并不知道為什么他莫昔芬可以增加乳腺癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險但并不能影響正常人群。

Blom等報道了一項基于大量人群的病例對照研究指出惡性疾病患者中，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加了7倍。攜帶因子V Leiden點突變的腫瘤患者與正?；颊呋驘o突變的腫瘤患者相比其風(fēng)險增加至12倍。通過計算我們推測如果一個預(yù)防性抗凝藥可以使80%的患者獲益，我們需要在10000名患者中進行篩查來防止7-27例事件的發(fā)生。因此，這些指標(biāo)表明可能成本不合算。

在輔助治療中的血栓預(yù)防

目前沒有證據(jù)顯示預(yù)防可以降低乳腺癌患者接受輔助治療時發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。我們該做什么來減少這一并發(fā)癥呢?首先，在這一亞型人群中，明確靜脈血栓栓塞的危險因子非常重要(已歸納在如下表中)。乳腺癌患者中靜脈血栓栓塞的危險因素：

由于靜脈血栓栓塞是一件多因素事件，絕對風(fēng)險值與腫瘤類型，疾病分期，化療或激素治療的應(yīng)用，外科干預(yù)，是否置入中央靜脈導(dǎo)管，年齡，制動及之前血栓栓塞史有關(guān)。除外以上所述的風(fēng)險因子，最近Khorana等報道了一項臨床風(fēng)險評分，可以用來明確患者的風(fēng)險?；熐把“鍞?shù)目大于350*109/L，使用紅細胞生成刺激劑，白細胞數(shù)目大于11*109/L，體重指數(shù)大于35kg/m2均可以增加臥床癌癥患者接受化療時的靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險。我們可以將這一評分指標(biāo)用于接受輔助化療的患者中。在前瞻性的大型研究試驗中顯示絕大多數(shù)的患者處于I-III期。

由于輔助治療的目的是減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險并旨在使接受了根治性手術(shù)的患者達到治愈，需要盡最大努力使復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低，包括治療期間的血栓形成問題。輔助治療的選擇和類型由以下幾方面決定：1、由臨床及病理預(yù)后因素決定的復(fù)發(fā)風(fēng)險2、乳腺癌內(nèi)在生理類型分型。由于化療加激素治療，與單純應(yīng)用激素治療相比，增加了靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，對于從聯(lián)合治療中獲益較小的患者優(yōu)先考慮使用單純激素治療。此外，由于同時應(yīng)用化療及激素治療與序貫應(yīng)用化療和激素治療相比會增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，所以應(yīng)采用能減少血栓栓塞的使用順序。因此一些急于腫瘤生物類型及患者臨床特征的試驗可更好的闡述這一問題：“Luminal A”類型通常只需要使用激素治療，化療至多產(chǎn)生邊際效應(yīng)，在年老女性ER陽性患者中應(yīng)用化療，效果最好，但尚微弱。對于年老的對激素藥物有反應(yīng)的患者，可考慮單純使用激素治療。芳香化酶抑制劑與他莫昔芬相比，有更好的療效及更低的血栓栓塞風(fēng)險。然而，芳香化酶抑制劑可能增加心血管疾病的風(fēng)險，所以推薦對癌癥患者做評估。

哪些患者是輔助治療時發(fā)生靜脈血栓栓塞的高危人群?

1、根據(jù)Khorana評分得到的靜脈血栓栓塞的高危人群

2、最近發(fā)生過靜脈血栓栓塞或曾有原發(fā)性血栓栓塞史的患者

對于這類患者可以合理考慮在化療期間應(yīng)用華法林或低分子量肝素進行預(yù)防。然而在化療期間，華法林可能因以下原因而認為不安全：出血風(fēng)險，實驗室檢測及劑量調(diào)整，華法林與大多數(shù)細胞毒性藥物之間的藥物代謝動力學(xué)作用。因此可以考慮使用低分子量肝素進行預(yù)防。預(yù)防持續(xù)的時間暫時還沒有研究明確。由于多數(shù)的栓塞事件發(fā)生于最初的4個月，所以推薦預(yù)防治療持續(xù)4-6月。

今后的研究需關(guān)注：化療藥物與血栓形成的機制;明確患者能從系統(tǒng)輔助治療中獲益的預(yù)測指標(biāo);防止毒性治療;新型的抗凝藥物用于預(yù)防，如口服IIa和Xa抑制

(編譯 鄒曼 審校 于世英)