北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授與南加州大學(xué)陳思毅教授聯(lián)合主導(dǎo)的重要研究在《Nature Medicine》雜志發(fā)表，研究者找到了讓CAR-T療法更為安全的方法，并在早期人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。評論專家指出，這一發(fā)現(xiàn)有望變革CAR-T的治療格局。(Nat Med. 2019年4月22日在線版. doi: 10.1038/s41591-019-0421-7)

CAR-T是近年涌現(xiàn)的明星抗癌療法，CAR-T療法從患者體內(nèi)分離免疫T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造，裝上識別癌細(xì)胞表面抗原的嵌合抗原受體(CAR)。改造后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過大量擴(kuò)增，再輸回患者體內(nèi)，對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

2017年，美國FDA批準(zhǔn)首款CAR-T療法上市。幾個(gè)月后，第二款CAR-T療法也獲批。有些臨床試驗(yàn)中接受這一療法的兒童患者，5~6年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，獲得功能性治愈。

副作用是影響CAR-T療法應(yīng)用的一大障礙，在某些患者中CAR-T療法會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征的副作用，甚至可能危及生命。不是所有患者都會(huì)出現(xiàn)，但超過50%的患者會(huì)出現(xiàn)這種副作用，患者必須在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受CAR-T療法治療，以便及時(shí)控制可能的副作用。

為探討能否進(jìn)一步提高CAR-T療法的安全性，減少細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生，研究者決定對首款獲批的CAR-T療法Ymriah的嵌合抗原受體進(jìn)行改造，既維持療效，又增強(qiáng)安全性，減少細(xì)胞因子的釋放。

在經(jīng)過大規(guī)模的篩選后，研究者發(fā)現(xiàn)一種名為CD19-BBz(86)的嵌合抗原受體。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，它能有效殺死癌細(xì)胞，卻未帶來嚴(yán)重的免疫副作用。研究者申請了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在人類患者身上研究這一經(jīng)過改良的CAR-T療法能否帶來更為安全的治療效果。

這項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)招募26例難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中25例得到治療。結(jié)果顯示，在抗擊癌癥方面，改良CAR-T療法表現(xiàn)出色，在低劑量和中等劑量組中，均有一半患者獲得臨床緩解。而接受最高劑量的11例患者中，6例(54.5%)完全緩解，2例(18%)部分緩解，提示這款經(jīng)過改良的CAR-T療法，療效沒有打折扣。

在研究者更為關(guān)注的安全性上，這款新型CAR-T療法也是表現(xiàn)不俗。在25例患者中，無一例患者出現(xiàn)1級以上的細(xì)胞因子釋放綜合征。更可喜的是，無任何患者出現(xiàn)CAR-T療法另一常見副作用神經(jīng)毒性。無一例患者需接受藥物治療來緩解副作用。對比現(xiàn)有獲批的CAR-T療法(超過一半受細(xì)胞因子釋放綜合征困擾，約四分之一有神經(jīng)毒性)，這種新CAR-T療法初步研究成果令人振奮。

“這是一項(xiàng)重要的進(jìn)步，”本研究負(fù)責(zé)人之一陳思毅教授說道，“我們設(shè)計(jì)了一種新型的CAR分子，它在殺死癌細(xì)胞上一樣有效，但作用速度沒有那么激烈，毒性也更低?！?/p>

有評論專家指出，盡管研究結(jié)果比較初步，隨訪時(shí)間也較短，但該研究數(shù)據(jù)非常有潛力，之后的研究可能需要探討機(jī)制和開展較大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。若這種更為安全的CAR-T療法在進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，對患者來講無疑是一大福音，不僅可以得到更安全有效的治療，還可以減少痛苦和治療費(fèi)用等。

(編譯 張楠)