英國(guó)研究者Banerji等報(bào)告，在多線治療的、表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性癌癥患者中，包括HER2陽性的T-DM1耐藥的和HER2低表達(dá)的乳腺癌患者，Trastuzumab duocarmazine有顯著的臨床活性，且安全性可控。(Lancet Oncol. 2019年6月27日在線版)

Trastuzumab duocarmazine是一種新型的靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物。臨床前研究顯示其有抗腫瘤活性。為了評(píng)估Trastuzumab duocarmazine在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和活性，開展了該項(xiàng)國(guó)際Ⅰ期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究。

劑量遞增隊(duì)列自比利時(shí)、荷蘭和英國(guó)的3家學(xué)術(shù)醫(yī)院入組≥18歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者，其HER2狀態(tài)可變、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療難治。劑量擴(kuò)展隊(duì)列獨(dú)立入組了來自比利時(shí)、荷蘭、西班牙和英國(guó)15家醫(yī)院的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌或子宮內(nèi)膜癌成人患者，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)存在可測(cè)量病灶且HER2免疫組化至少1+。

在3 + 3劑量遞增階段，Trastuzumab duocarmazine的劑量為0.3~2.4 mg/kg d1 q21，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。劑量遞增階段的主要終點(diǎn)為安全性，并確定推薦的Ⅱ期劑量(也供劑量擴(kuò)展階段使用)。劑量擴(kuò)展階段的主要終點(diǎn)為客觀緩解率。

結(jié)果顯示，2014年10月30日至2018年4月2日，劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段分別有39例和146例患者進(jìn)行了登記和治療。在劑量遞增階段，最大劑量(2.4 mg/kg)發(fā)生1例劑量限制性毒性(肺炎死亡)。

由于疾病進(jìn)展，在劑量遞增階段(1.5 mg/kg隊(duì)列)又發(fā)生了1例死亡，歸因于身體狀況下降。在劑量遞增階段，3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件為角膜炎(3例)和疲勞(2例)。推薦的Ⅱ期劑量為1.2 mg/kg。

在劑量擴(kuò)展階段，16例(11%)出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，最常見的為輸液相關(guān)反應(yīng)(2例)和呼吸困難(2例)。最常見的治療相關(guān)不良事件(1~4級(jí))為疲勞(48例，33%)、結(jié)膜炎(45例，31%)和干眼癥(45例，31%)。大多數(shù)患者(104例，71%)至少發(fā)生1例次眼部不良事件，10例(7%)發(fā)生3級(jí)不良事件。未見治療相關(guān)死亡，4例死于疾病進(jìn)展，其中肝功能衰竭、上消化道出血、神經(jīng)功能失代償、和腎功能衰竭各1例。

在乳腺癌劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，48例可評(píng)估的HER2陽性患者中有16例(33%)獲得了客觀緩解(均為部分緩解)。32例HER2低表達(dá)、激素受體陽性乳腺癌患者中有9例(28%)，15例HER2低表達(dá)、激素受體陰性患者中有6例(40%)獲得了客觀緩解(均為部分緩解)。16例胃癌患者中有1例(6%)，16例尿路上皮癌患者中有4例(25%)，13例子宮內(nèi)膜癌患者中有5例(39%)均獲得了部分緩解。

法國(guó)研究者Pivot表示，對(duì)某些患者而言，靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物可能是最佳選擇。幾種具有不同接頭和有效負(fù)載物的新的此類藥物正在臨床開發(fā)中，前景可期。本研究中，Trastuzumab duocarmazine在幾種類型的癌癥中表現(xiàn)出令人印象深刻的臨床抗腫瘤作用。這項(xiàng)首次在人體內(nèi)開展的研究結(jié)果也支持這樣一觀點(diǎn)，即抗體-藥物偶聯(lián)物家族可作為多種抗癌活性的新藥，從而為癌癥治療提供多種新策略。

 (編譯魏強(qiáng))