美國Dana-Farber癌癥研究所Choueiri等報(bào)告，某些癌癥患者在接受納武利尤單抗治療后，其代謝失衡與免疫療法耐藥和較短的生存期相關(guān)。這種化學(xué)變化反映了癌細(xì)胞或免疫系統(tǒng)對(duì)納武利尤單抗的治療產(chǎn)生了“適應(yīng)性耐藥機(jī)制”，可導(dǎo)致晚期黑色素瘤和腎癌患者的生存期縮短。這種變化越大，例如色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，則對(duì)生存的影響越大。(Nat Commun. 2019年9月25日在線版 doi: 10.1038/s41467-019-12361-9)

新陳代謝對(duì)免疫力很重要，而犬尿氨酸(在納武利尤單抗治療的大多數(shù)患者中這種化學(xué)物質(zhì)會(huì)升高)被認(rèn)為具有免疫抑制作用。為了尋找與檢查點(diǎn)抑制劑作用增高或降低可能相關(guān)的因素，包括在腫瘤DNA中發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關(guān)的突變數(shù)、以及與對(duì)檢查點(diǎn)阻斷應(yīng)答相關(guān)的其他遺傳特征。

該項(xiàng)研究分析了三個(gè)獨(dú)立的免疫療法試驗(yàn)的血液樣本，并在治療開始之前和治療過程中的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量了代謝產(chǎn)物(參與代謝反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì))的變化。

結(jié)果顯示，在黑色素瘤患者中，治療第4周時(shí)色氨酸向犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化率增加了78%，而犬尿氨酸和色氨酸比例>50%者占26.5%。在腎癌患者中，納武利尤單抗治療也與犬尿氨酸的增加有關(guān)。

分析顯示，納武利尤單抗治療黑色素瘤和腎癌患者時(shí)色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的水平更高、生存更差，特別在血液測試顯示犬尿氨酸和色氨酸比例>50%的黑色素瘤患者中，其中位生存期為15.7個(gè)月，而比例下降的患者的中位生存時(shí)間超過39個(gè)月，在腎癌患者中則分別為16.7個(gè)月和31.3個(gè)月。

研究者表示，免疫檢查點(diǎn)阻斷后，癌癥免疫療法中的代謝適應(yīng)性可能與之相關(guān)。腫瘤學(xué)中最重要的問題之一是明確誰對(duì)PD-1抑制劑有應(yīng)答，誰不應(yīng)答。尚不明確PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療是如何導(dǎo)致色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的。但一種被稱為IDO的酶，與多種癌癥均有關(guān)，在從色氨酸合成犬尿氨酸的過程中發(fā)揮重要作用。

(編譯 張和芹)