比利時魯汶大學(xué)Halder等研究發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)，能抗腫瘤的不只免疫細胞，健康的非免疫細胞也能抗腫瘤，激活腫瘤周邊非免疫健康細胞的特定腫瘤相關(guān)基因，可以抑制腫瘤生長。(Science. 2019; 366: 1029-1034. doi: 10.1126/science.aaw9886)

Hippo通路下游兩個同源的轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ，被認為是腫瘤治療的潛在靶點，在多種腫瘤中高表達，過度活化會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。為了探討這兩種蛋白在腫瘤周圍健康組織中的作用，研究者構(gòu)建了名為N-Akt的小鼠肝癌腫瘤模型。

N-Akt腫瘤細胞中存在高水平的YAP和TAZ，且腫瘤細胞中的YAP水平，與正常表達YAP的膽管和內(nèi)皮細胞中的YAP水平一樣高。N-Akt腫瘤周圍肝細胞中有YAP積累;在正常肝臟肝細胞中幾乎檢測不到Y(jié)AP。

研究者分析了患者腫瘤組織的情況發(fā)現(xiàn)，YAP和TAZ在約50%的人類肝細胞癌和肝內(nèi)膽管癌的腫瘤周圍肝細胞中有表達，但在健康人類肝細胞中沒有表達。YAP還在大腸癌和黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的腫瘤周圍區(qū)域有表達。

研究者用RNA測序分析了正常肝臟組織和N-Akt腫瘤組織的基因表達譜，證實YAP和TAZ在腫瘤周圍肝細胞中確實被激活。

為了明確Hippo通路在腫瘤周圍肝細胞中的功能，研究者定向敲除了腫瘤周圍健康組織的YAP和TAZ，保留腫瘤細胞中的YAP和TAZ。腫瘤周圍正常肝細胞中YAP和TAZ的缺失，導(dǎo)致小鼠腫瘤負荷增加。條件性敲除YAP和TAZ上游的抑制基因，間接激活YAP和TAZ，兩周后，YAP和TAZ激活的實驗組小鼠的腫瘤負荷明顯降低(<5% vs. 40%)。

深入分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞發(fā)生了非凋亡的程序性細胞死亡。健康細胞的這種作用并非通過靶向腫瘤細胞的Hippo通路實現(xiàn)的，而是通過細胞競爭的方式發(fā)揮作用的。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤能否順利生長，不取決于腫瘤細胞中Hippo通路的激活程度，而是取決于腫瘤細胞和周圍健康細胞中，Hippo通路的相對激活程度。腫瘤的激活狀態(tài)優(yōu)于周圍健康組織的話，腫瘤就生長。相對于健康組織，Hippo通路激活得越厲害，腫瘤就生長得越快。若健康組織的Hippo通路占了上風(fēng)，腫瘤細胞就只能程序性死亡。

該研究或會開辟一個治療腫瘤的全新研究方向，同時也給目前正在開發(fā)靶向Hippo通路藥物的企業(yè)提了個醒，貿(mào)然擾亂腫瘤和健康組織之間的Hippo通路平衡，有可能不抗腫瘤反促腫瘤。

(編譯 于菲菲)