纖維母細(xì)胞生長因子受體抑制劑目前是癌癥治療界新興的研究領(lǐng)域。2014年美國癌癥研究協(xié)會在圣地亞哥的年會公布了兩項關(guān)于泛-FGFR抑制劑用于晚期實體腫瘤治療的早期研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果令人興奮，尤其是在膀胱癌和肺癌中的效果顯著。兩種抑制劑均為口服制劑，均可以抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，目前都正在納入其他癌種的進(jìn)一步研究中。

JNJ-42756493

第一項研究顯示FGFR抑制劑JNJ-42756493在晚期實體腫瘤中有很好的活性。I期臨床研究納入了之前經(jīng)治療后進(jìn)展的各種不同腫瘤類型的患者。所有納入的患者基線的磷酸鹽水平正常。磷酸鹽水平升高是預(yù)期的FGFR抑制劑靶效應(yīng)。與預(yù)期一樣，高磷酸血癥是最常見的不良事件，發(fā)生率58%。其他常見的不良事件包括乏力(20%)、疲勞(60%0、胃腸道反應(yīng)(20%)。沒有觀察到心血管毒性。

試驗的劑量調(diào)查階段確定9mg 作為II期研究推薦的適合劑量。在9 mg藥物劑量水平，8人中有7人發(fā)生了高磷酸血癥，Rodrigo Dienstmann和他的同事研究了一套詳盡的處理高磷酸血癥的方法，包括減少藥物劑量。這種方法似乎能夠降低高磷酸血癥的發(fā)生率。

在≥6Mg劑量的患者中獲得了RECIST最佳療效。在含F(xiàn)GFR擴(kuò)增和移位的患者中觀察到療效。目前正在進(jìn)行的研究主要致力于明確JNJ-42756493的最佳劑量和方案，以及分析生物標(biāo)志物。擴(kuò)大的研究也正在納入含F(xiàn)GFR變異的腫瘤，包括肺癌和乳腺癌。

BGJ398

第二個評價泛-FGFR抑制劑用于FGFR異常表達(dá)的實體腫瘤的研究叫做BGJ398。研究結(jié)果顯示膀胱癌和肺癌對FGFR抑制劑更加敏感。

該研究作者波士頓的麻省綜合醫(yī)院癌癥中心的Lecia Sequist指出：大約15%膀胱癌患者含有FGFR突變，此外還有6%含有FGFR移位突變。21%的非小細(xì)胞肺癌患者有FGFR表達(dá)異常。

我們在研究中只納入了腫瘤組織中含有FGFR基因變異的患者,因為我們預(yù)測這些患者有更大機(jī)會從該藥治療中獲益。在膀胱癌患者中的研究結(jié)果令人興奮，因為這些患者的可選的治療措施很少。

I期研究包含了劑量升級和擴(kuò)增階段。在劑量升級階段，患者口服BGJ398，每天一次或每天兩次，連續(xù)28天為一周期。最大耐受劑量設(shè)定為125mg。正在進(jìn)行中的劑量擴(kuò)增階段納入了肺鱗癌和膀胱癌患者，在篩選出的95例膀胱癌患者中，7(7%)含有FGFR3突變，147例肺癌患者中，14例(9%)含有FGFR1擴(kuò)增。

Dr. Sequist公布的研究結(jié)果是基于107例患者的數(shù)據(jù)，他們的平均年齡59歲。其中38%為乳腺癌，34%為肺癌，9%為膀胱癌患者。截止AACR會議，仍有8名患者在接受治療。大部分撤出研究的原因為疾病進(jìn)展。

在最大耐受劑量水平，87%的患者發(fā)生了高磷酸血癥，43%發(fā)生口腔炎，34%有食欲下降，23%有乏力，30%發(fā)生了脫發(fā)，還有15%有惡性癥狀，這些不良反應(yīng)基本都是輕-中度的。

Dr. Sequist 指出：高磷酸血癥是預(yù)期有可能發(fā)生不良反應(yīng)，可以通過限制飲食、降磷酸鹽治療和劑量中斷的措施來控制。我們發(fā)現(xiàn)間斷給藥的方式可以降低高磷酸血癥的發(fā)生，所以今后我們將優(yōu)先采用用藥3周，停1周的治療方案。

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估療效的瀑布圖顯示在使用藥物劑量>100 mg/d患者中，肺癌和膀胱癌患者的療效最顯著。AACE會議上，Dr. Sequist主要報告了膀胱癌的研究成果，有關(guān)肺癌的數(shù)據(jù)將在今年的ASCO年會上公布。

在6例膀胱癌患者中，5位含有FGFR3驅(qū)動突變的患者療效顯著，總體的有效率為40%，疾病控制率100%。第六名患者含有FGFR1擴(kuò)增，且病情進(jìn)展迅速。因此治療有效的關(guān)鍵因素是基于FGFR突變異常的類型選擇合適的病人。(編譯 王靜 審校 李峻嶺)