對(duì)于應(yīng)用過(guò)2次或以上的針對(duì)HER-2治療方案失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可繼續(xù)選擇的治療方案很少。柳葉刀雜志發(fā)表了一項(xiàng)由Krop等人開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TH3RESA)表明ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) 與內(nèi)科醫(yī)生選擇的治療方案相比更顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期，受試者均為接受過(guò)2種或2種以上抗HER-2治療(曲妥珠單抗、拉帕替尼)失敗的進(jìn)展期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，他們接受的初始治療均為紫杉類。期中分析表明 ado-trastuzumab emtansine 對(duì)患者的總生存獲益并未達(dá)到終點(diǎn)。Ado-trastuzumab emtansine是一種將細(xì)胞毒類因子DM1與曲妥珠單抗結(jié)合的抗體類藥物。(Lancet Oncol. 2014,15:689)

研究細(xì)節(jié)

此項(xiàng)研究共入組了來(lái)自歐洲、北美、南美、東亞地區(qū)22個(gè)國(guó)家602例患者，試驗(yàn)要求受試者左室射血分?jǐn)?shù) ≥ 50%，并且ECOG評(píng)分為0-2。2011年9月至2012年11月入組的患者被按2:1的比率分為2組，試驗(yàn)組每21天接受ado-trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg/d靜脈注射(n = 404) ，對(duì)照組接受內(nèi)科醫(yī)師選擇的治療方案(n = 198)。而后將患者按照地域(美國(guó)vs西歐vs其他地區(qū))、以前疾病進(jìn)展后接受治療(包括單用內(nèi)分泌治療)的數(shù)目(2–3 vs > 3)及目前存在的內(nèi)科疾病進(jìn)行分層(有vs無(wú))。符合觀察的終點(diǎn)是經(jīng)過(guò)調(diào)查者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期以及有治療意向人群的總生存期。目前的研究提供了無(wú)進(jìn)展生存期的最終數(shù)據(jù)和總生存期第一階段的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)組與對(duì)照組大體平衡，包括年齡(中位年齡，53和54歲)，地區(qū)(例,西歐42%及 43%,美國(guó)25%和24%)，種族(80%和81%為白種人，14%和12%亞裔), ECOG體力狀態(tài)評(píng)分(0分分別為45%和41%,1分50%和51%, 2分為5%和8%)，激素受體狀態(tài)(ER或PR陽(yáng)性率為51%和 52%, ER和PR陰性率為46%和43%)，病變范圍(轉(zhuǎn)移率分別為97%和94%)， 可預(yù)測(cè)疾病(85%和82%)，進(jìn)展疾病先前接受的中位治療數(shù)(4以及≤3分別為33%和39%， 4–5為37%和33%，>5為30%和28%)，暴露于曲妥珠單抗 (均為24月) 以及拉帕替尼(均為8月) 的中位持續(xù)時(shí)間以及先前治療過(guò)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移(10%和14%)。在對(duì)照組治療包括聯(lián)合針對(duì)HER-2的治療(83%)，其中包括曲妥珠單抗聯(lián)合化療(68%)、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼(10%)以及單純化療(17%)。聯(lián)合或不聯(lián)合HER2抗體的化療方案包括長(zhǎng)春瑞濱(32%)、吉西他濱(16%)、艾力布林(9%)以及紫杉醇(9%)。

改善患者無(wú)進(jìn)展生存

在數(shù)據(jù)截?cái)帱c(diǎn)上(2013-2-11)，44例對(duì)照組患者過(guò)渡到了試驗(yàn)組。試驗(yàn)組PFS為7.2月，中位PFS為6.2月，對(duì)照組PFS為6.5月，中位PFS為3.3個(gè)月(分層HR= 0.528, P<0.0001)。 試驗(yàn)組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期較對(duì)照組接受(3.2月, 分層 HR = 0.558, P<0.0001)或未接受曲妥珠單抗(3.4月, 分層 HR=0.428, P<0 .0001)治療的亞組也有明顯獲益。試驗(yàn)組各個(gè)亞組均表現(xiàn)出無(wú)進(jìn)展生存獲益，包括年齡、激素受體狀況、內(nèi)臟累及情況、已接受治療數(shù)以及目前存在的無(wú)癥狀或已接受治療的腦轉(zhuǎn)移。在第一階段的總生存分析中，試驗(yàn)組死亡率為15%而對(duì)照組為22%。 Ado-trastuzumab emtansine與死亡率減低相關(guān)(分層HR=0.552, P= 0.0034);然而該結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)樗鼪](méi)有交叉的指定O 'Brien-Fleming停止邊界，HR =0.370(這需要一個(gè)P值<0.0000016)。

不良事件

試驗(yàn)中最常見(jiàn)的各種級(jí)別的不良反應(yīng)是疲乏(實(shí)驗(yàn)組27%vs對(duì)照組25%)、無(wú)力 (16%vs16%)以及血小板減少 (15% vs 3%)。32%的試驗(yàn)組患者出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)而對(duì)照組為43%。中性粒細(xì)胞減少癥 (2%vs16%),、腹瀉(<1%vs4%)以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(< 1% vs 4%) 在對(duì)照組出現(xiàn)的更多，而血小板減少在試驗(yàn)組更常見(jiàn)(5% vs 2%) 。試驗(yàn)中嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)的比率為18% vs 21%。接受實(shí)驗(yàn)的患者左室射血分?jǐn)?shù)均為降低至40%以下，每組均有1%的左室射血分?jǐn)?shù)小于50%的患者出現(xiàn)≥15%的左室射血分?jǐn)?shù)下降。試驗(yàn)組中9名(2%)患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上的出血事件,而對(duì)照組僅有1人出現(xiàn)(<1%)。兩組患者因副作用而減量患者的比率分別為9% vs 20% ，而停藥率分別為7%vs11%。試驗(yàn)組5名患者死亡(1%) 對(duì)照組為3名 (2%)。研究者認(rèn)為試驗(yàn)組中由于肝性腦病、蛛網(wǎng)膜下腔出血及肺炎死亡的3名患者同對(duì)照組因非心源性肺水腫死亡的患者的死因可能與研究性治療相關(guān)。研究者總結(jié)[Ado-trastuzumab emtansine] 應(yīng)當(dāng)作為曾接受曲妥珠單抗及拉帕替尼治療失敗的激素受體陽(yáng)性患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

(編譯 劉妍王玉棟 審校 劉巍)