會上報告了IMspire150試驗結(jié)果，該項研究是全球首個成功的靶向治療聯(lián)合免疫治療用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期試驗。研究證實，維莫非尼(V)聯(lián)合阿替利珠單抗(Atezolizumab)和Cobimetinib顯著延長BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者PFS。

IMspire150試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究，在BRAFV600 突變的無法手術(shù)切除的ⅢC或Ⅳ期(AJCC第7版)、存在可測量病灶(根據(jù)RESIST 1.1)的黑色素瘤患者中進行。研究比較了抗 PD-L1 抗體阿替利珠單抗(A)聯(lián)合BRAF抑制劑維莫非尼(V)和MEK抑制劑Cobimetinib (C)對比維莫非尼(V)聯(lián)合Cobimetinib (C)在既往未經(jīng)治療的BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者中的療效和安全性。

主要終點為研究者評估的無進展生存期 (PFS)。次要終點包括IRC 評估的 PFS，總緩解率(ORR)，緩解持續(xù)時間(DOR)，總生存期(OS)和安全性。

不同于其他聯(lián)合治療試驗的設(shè)計，IMspire 150試驗在治療初始階段設(shè)計了為期28天的靶向治療導入期，從第二個28天周期開始加入阿替利珠單抗(A)開始聯(lián)合治療;而先前所有聯(lián)合治療試驗均設(shè)計為所有藥物同時開始治療。該設(shè)計基于早期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療開始后免疫微環(huán)境會出現(xiàn)一系列有利于免疫治療的變化。

試驗共入組了514 例患者 (V+C+A=256;V+C+安慰劑=258)，中位隨訪時間為18.9個月。V+C+A 與 V+C+安慰劑相比，研究者評估的PFS相比對照組的中位10.6個月，顯著提升至15.1個月;降低疾病進展風險22%(HR=0.78，95%CI 0.63~0.97，P=0.025)，所有亞組中觀察到的獲益一致。

雖然V+C+A與 V+C+安慰劑兩組的客觀緩解率相似(66.3% vs. 65%)，但V+C+A聯(lián)合治療組的中位緩解持續(xù)時間(DOR)達到21.0個月，長于對照組的12.6個月。本次公布的中期結(jié)果分析，總生存期尚未成熟仍需更長時間隨訪，但目前總生存獲益傾向V+C+A聯(lián)合治療組。

V+C+A聯(lián)合治療組的治療相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率與V+C+安慰劑組相似(33.5%與28.8%)。V+C+A聯(lián)合治療組與V+C+安慰劑組分別有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止治療。聯(lián)合治療方案的安全性特征總體上與單個藥物的已知特征一致。

維莫非尼是一種BRAF抑制劑，也是全球首個用于治療BRAF突變陽性的無法手術(shù)切除或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的靶向治療。維莫非尼已于2017年在中國獲批上市，并于2018年被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。

阿替利珠單抗是一種PD-L1單抗，有潛力作為腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)性用藥，已于2020年2月在中國獲批廣泛期小細胞肺癌一線治療適應證，并在全球多個國家獲批用于治療非小細胞和小細胞肺癌，某些類型的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。

Cobimetinib是一種MEK1/2(一種有助于控制細胞生長和存活的細胞信號傳導途徑中的蛋白質(zhì))抑制劑，已在美國和歐洲以及世界許多國家/地區(qū)批準與維莫非尼聯(lián)合用藥，用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的BRAF V600突變的黑色素瘤患者。

IMspire150試驗是首個成功的靶向治療聯(lián)合免疫治療用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期試驗。該研究的成功為靶向治療與免疫治療的治療策略優(yōu)化提供了新的證據(jù)，為晚期黑色素瘤指明了未來研究的方向，有望改寫指南成為BRAF突變晚期黑色素瘤新的一線治療選擇。

(編譯 譚晶)

北京大學腫瘤醫(yī)院 郭軍教授述評：

在黑色素瘤領(lǐng)域靶向聯(lián)合免疫的研究還是比較多的，但機制有所不同。在靶向聯(lián)合免疫的過程當中，有的靶向治療起到的作用是調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，從而使得免疫治療更有效，有的靶向治療可以直接調(diào)節(jié)免疫反應。而對免疫調(diào)節(jié)不理想的靶向藥，聯(lián)合免疫治療的效果相對較差。

IMspire150研究的設(shè)計發(fā)揮了靶向、免疫藥物的優(yōu)勢。研究在治療初始階段設(shè)計了為期28天的靶向治療導入期，從第二個28天周期加入阿替利珠單抗開始聯(lián)合治療;此前所有聯(lián)合治療試驗均為所有藥物同時治療。

IMspire150研究的成功為靶向治療與免疫治療的治療策略優(yōu)化提供了新的證據(jù)，也為晚期黑色素瘤指明了未來研究的方向，甚至有望改寫指南成為BRAF突變晚期黑色素瘤新的一線治療選擇。

當然由于國內(nèi)與西方的黑色素瘤疾病特點不同，西方以皮膚型為主，而國內(nèi)以肢端型和黏膜型為主，這個治療模式在中國BRAF突變晚期黑色素瘤患者中的療效有待通過國內(nèi)的臨床研究來驗證。

靶向聯(lián)合免疫治療目前也已經(jīng)有了更多樣的嘗試。BRAF突變陽性的黑色素瘤患者可以考慮選擇BRAF抑制劑聯(lián)合免疫治療;對于沒有BRAF突變的患者，也可以進行免疫與廣譜的抗血管生成類藥物的聯(lián)合，比如阿昔替尼聯(lián)合免疫治療在中國的黏膜黑色素瘤患者中的效果那么好，國外學術(shù)界也是沒想到的。

今年即將進行的2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，將進行一項口頭報告就是由北京大學腫瘤醫(yī)院牽頭的阿昔替尼聯(lián)合PD-1抑制劑用于轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤患者的總生存期和生物標志物分析，結(jié)果也是令人振奮的?？梢哉f，未來靶向聯(lián)合免疫治療在中國的應用前景非常廣闊。