會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授研究團隊報告了和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)索凡替尼(surufatinib)聯(lián)合特瑞普利單抗(toripalimab，針對PD-1的人源化lgG4型單克隆抗體)治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果(摘要號 9563)。

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，異常血管生成與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和耐藥密切相關(guān)，抗血管生成治療能夠阻斷腫瘤獲取養(yǎng)分，“餓死”腫瘤。然而，抗血管治療也會有“失利”的時候，即有些腫瘤患者會發(fā)生抗血管治療耐藥。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，集落刺激因子-1受體(CSF-1R)能使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)向M2型(參與免疫抑制、促瘤作用)極化，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境至免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞成功實現(xiàn)“逃逸”?？梢姡诳鼓[瘤過程中，扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，對于更有效地抑制腫瘤發(fā)展至關(guān)重要。

索凡替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重活性，其作用機制是：通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR 1/2/3)和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR 1)來抑制腫瘤新生血管生成;還可通過抑制CSF-1R，減少M2型TAM，促進(jìn)機體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

體外實驗顯示，索凡替尼抑制各靶點的半抑制濃度(IC50)低，意味著索凡替尼與各靶點高特異性結(jié)合，抑制作用強，抗腫瘤療效強。

基于獨特的抗腫瘤雙重機制，索凡替尼具有全面的抗腫瘤活性。多項正在進(jìn)行的臨床試驗均證實，索凡替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、膽道癌以及其他多種實體瘤(包括胃癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌等)頗具潛力的療效及良好的安全性。

除了單藥治療，索凡替尼與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用也在探索中。動物實驗顯示，在小鼠腸癌CT26模型中，與單獨用藥相比，索凡替尼聯(lián)合PD-L1或PD-1單抗均可增強抗腫瘤療效，延長小鼠生存時間。

基于上述，為此項Ⅰ期臨床研究(索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤)的開展奠定了基礎(chǔ)，索凡替尼與特瑞普利單抗聯(lián)合應(yīng)用在晚期實體瘤中具有一定的應(yīng)用潛力。

研究的主要終點是評價索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗首次給藥后28天內(nèi)的劑量限制毒性(DLTs)，以探索最大耐受劑量(MTD)，確定Ⅱ期推薦劑量(RP2D)。次要終點為評估治療的客觀緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和疾病控制率(DCR)，并測定索凡替尼和特瑞普利單抗的藥代動力學(xué)(PK)。

劑量爬坡隊列(n=16)采用傳統(tǒng)的“3+3”劑量遞增設(shè)計(索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次)，確定MTD;劑量擴展隊列(n=14)(索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次)，進(jìn)一步評估聯(lián)合方案的安全性和療效。

研究納入的瘤種類型多，患者人群范圍廣：截至2020年4月10日，研究共納入30例晚期實體瘤患者，大多數(shù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)，包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)。此外還囊括結(jié)直腸癌、胃癌、食管鱗癌和轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌(MSCC)多個瘤種。其中，NET 8例(G1/G2級4例，G3級4例)、NEC 13例、CRC 4例(其中1例為伴高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI-H)、GC 2例、EC 2例、MSCC 1例。

患者均為既往標(biāo)準(zhǔn)治療無效或無有效治療方案的不可切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期癌癥患者，接受過多線治療，其中7例接受過抗血管生成治療，但都未接受索凡替尼或免疫檢查點抑制劑治療。

索凡替尼(250 mg)聯(lián)合特瑞普利單抗具有良好的安全性和耐受性。索凡替尼250 mg劑量組的≥3級治療相關(guān)不良事件(TEAE)發(fā)生率低于300 mg組(25.0% vs. 58.3%)。劑量調(diào)整后，索凡替尼250mg組的TEAEs顯著低于200 mg和300 mg組(33.3% vs. 83.3% vs. 58.3%)。

索凡替尼(250 mg)聯(lián)合特瑞普利單抗在各個實體瘤中都具有顯著的抗腫瘤活性。在29例可評估的患者中，總體DCR為79.3%，ORR為34.5%。與200 mg、300 mg相比，索凡替尼250 mg劑量組患者的生存獲益更好(DCR：100% vs. 50% vs. 75%;ORR：63.6% vs. 16.7% vs. 16.7%)，NENs患者的獲益尤其顯著，此外還有1例EC、1例CRC和1例MSCC患者獲得PR。目前，30%(10/30)的患者仍在治療中。

總體來看，對于晚期實體瘤，尤其是NEN患者，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，且耐受性良好，沒有觀察到預(yù)期外的安全信號。Ⅰ期研究得出，索凡替尼RP2D為250mg/天。目前，索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療實體瘤的Ⅱ期多中心臨床研究(NCT04169672)已啟動，研究結(jié)果值得期待。

(編譯 余靜怡)