一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，抑制膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)這一“代謝檢查點(diǎn)”，可有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。SREBP蛋白對腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能成熟以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)，都起非常關(guān)鍵的作用。抑制這一位點(diǎn)也不會導(dǎo)致自身免疫和炎癥，可能會是非常安全有效的抗癌新策略。(Nature. 2021, 591: 306-311. doi: 10.1038/s41586-021-03235-6)

圣裘德兒童醫(yī)院者從脂質(zhì)代謝的角度出發(fā)，使用基因集富集分析(GSEA)進(jìn)行了這樣的比較，發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤、乳腺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的SREBP1/2蛋白表達(dá)都比全身其他部位的同類明顯升高。

在小鼠模型上敲除激活SREBP的上游SCAP蛋白基因后，小鼠對移植腫瘤的抵抗力明顯增強(qiáng)，甚至能完全清除結(jié)直腸癌細(xì)胞。對這些小鼠使用PD-1抑制劑治療黑色素瘤，效果也比敲除基因前強(qiáng)得多，提示抗腫瘤免疫應(yīng)答明顯改善。

研究發(fā)現(xiàn)，破掉SCAP/SREBP通路這個代謝檢查點(diǎn)，就能降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制能力，同時通過釋放干擾素-γ等方式，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和免疫治療的敏感性。

除了直接抑制SREBP蛋白外，用他汀類藥物降脂，切斷SREBP合成脂質(zhì)分子的糧草，抑制GGPP參與的甲羥戊酸代謝通路，或抑制GGPP結(jié)合蛋白的香葉酰香葉?；?Geranylgeranylation)修飾，都是可以嘗試的研究策略。一些策略已經(jīng)有了臨床前研究的藥物，可以繼續(xù)研究和嘗試。

(編譯 余軍)