會上報告的CONTACT-02研究顯示，卡博替尼+阿替利珠單抗在mCRPC中表現(xiàn)出具有臨床意義的抗腫瘤活性和可管理的安全性，支持進(jìn)一步進(jìn)行卡博替尼+阿替利珠單抗對比二線內(nèi)分泌治療(NHT)的Ⅲ期研究。(摘要號 LBA24)

卡博替尼(Cabozantinib)可能通過促進(jìn)免疫寬容(immune-permissive)微環(huán)境來增強(qiáng)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。COSMIC-021(NCT03170960)是一項(xiàng)國際多中心Ⅰb期研究，旨在評估卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗用于治療實(shí)體瘤，包括新型NHT失敗后治療選擇十分有限的mCRPC。研究者報告了mCRPC擴(kuò)展隊(duì)列6的療效和安全性結(jié)果。

研究納入患者為有可測量的疾病，在恩扎盧胺和/或阿比特龍治療后發(fā)生軟組織的影像學(xué)進(jìn)展，ECOG PS為0或1。允許對轉(zhuǎn)移性去勢敏感前列腺癌(mCSPC)進(jìn)行事先化療。入組患者接受卡博替尼40 mg PO QD和阿替利珠單抗1200 mg IV Q3W。此后，分別在Q6W和Q12W進(jìn)行CT/MRI掃描。主要終點(diǎn)為研究者(INV)根據(jù)RECIST 1.1評估的ORR。其他終點(diǎn)包括安全性、PFS和OS。

結(jié)果顯示，截至2021年2月19日的數(shù)據(jù)截止日期，共入組了132例mCRPC患者，平均隨訪時間(范圍)為15.2個月(5.7~33.9個月)。中位年齡為70歲，68例(52%)為ECOG PS 0，101例(77%)有可測量的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(MET)和/或盆腔外淋巴結(jié)疾病(EPLN);42例(32%)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，79例(60%)有EPLN;33例(25%)曾接受過多西他賽治療mCSPC，59例(45%)在NHT之前曾接受過≥2線的多西他賽治療。

常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)為腹瀉(55%)、惡心(42%)、疲勞(43%)和食欲下降(34%)。3~4級TRAE發(fā)生率為55%;1例90歲患者報告了5級TRAE(脫水)。

研究者(INV)根據(jù)RECIST 1.1評估的ORR為23%(其中有3例達(dá)到CR);獨(dú)立審查中心(BIRC)評估的ORR為15%(均為PR)，INV和BIRC評估的DCR(CR+PR+SD)分別為84%和81%。在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或EPLN的患者中，INV評估的ORR為27%(2例CR)，BIRC評估的ORR為18%(均為PR);INV和BIRC評估的DCR分別為88%和84%。

所有患者中，BIRC評估的中位PFS為5.7個月，在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或EPLN的患者中為6.8個月;中位OS均為18.4個月。初步數(shù)據(jù)并未表明腫瘤PD-L1狀態(tài)(已知75例患者)與抗腫瘤活性之間存在關(guān)聯(lián)。

研究解讀

COSMIC-021研究包括腎癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌等多個研究隊(duì)列，本次會上報告的是mCRPC隊(duì)列研究結(jié)果，多靶點(diǎn)TKI卡博替尼聯(lián)合抗PD-L1阿替利珠單抗用于治療mCRPC的療效。這兩個單藥的療效不太出彩，卡博替尼可獲得較高ORR但未能改善OS;而免疫療法的ORR僅為10%左右。在COSMIC-021研究中，可看到二者聯(lián)合可獲得15%的ORR和81%的DCR(BIRC)，mPFS也達(dá)到5.7個月，總體上表現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。

有兩個問題值得思考：有別于前列腺癌常見的骨轉(zhuǎn)移，該研究中有77%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或盆腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有可能此類特殊環(huán)境下的前列腺腫瘤更易發(fā)生諸如DDR等變異，所以多靶點(diǎn)TKI治療有效;除了卡博替尼等靶向治療有免疫協(xié)同作用以外，像177Lu-PSMA-617、雙極睪酮療法(BAT)也證實(shí)有免疫增敏作用，究竟哪種免疫聯(lián)合策略最佳，仍需進(jìn)一步探討。 (編譯 馮如)