晚期黑色素瘤治療中不斷涌現(xiàn)的免疫檢查點治療藥物令人興奮，容易讓人忽視另外一種免疫治療手段—腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)。近些年的臨床研究顯示，TIL的療效令人矚目。(源自medscape網(wǎng)站)

早在10年前，研究者就已經(jīng)將TIL應用于黑色素瘤的治療。據(jù)德克薩斯大學M.D.安德森癌癥中心腫瘤免疫研究中心副主任、黑色素瘤腫瘤內(nèi)科Patrick Hwu教授介紹，迄今為止，在不同的醫(yī)療中心，總計約有1000位黑色素瘤患者接受過TIL治療。

Patrick Hwu教授曾就職于美國國家癌癥研究所，在那里提倡應用TIL的Steven Rosenberg教授于2002年首次應用T細胞過繼轉(zhuǎn)移(adoptive T-cell transfer)。這項治療方法包括從患者腫瘤中提取T細胞，在實驗室擴增細胞，然后將細胞注射回患者，從而增加對腫瘤的免疫反應。

Hwu教授指出，佛羅里達州坦帕市的莫菲特腫瘤中心、西雅圖華盛頓大學、以色列示巴研究院以及丹麥和荷蘭的醫(yī)療中心都在探索黑色素瘤T細胞治療。

Hwu教授在M.D.安德森的研究團隊應用TIL療法治療了100余位黑色素瘤患者。約有一半的患者治療后緩解，其中一半患者得到持續(xù)緩解，即持續(xù)緩解率約為25%。

Hwu教授表示，其中一些治療反應令人矚目。例如，一例女教師患者經(jīng)治療后，腦和肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)消失了，即在CT和MRI檢查中未再發(fā)現(xiàn)病灶。該患者的生存期已經(jīng)超過5年。

另外一例持續(xù)緩解的患者是在15歲發(fā)現(xiàn)耳后腫瘤并被診斷為Ⅲ期黑色素瘤，在德國接受免疫干預治療后出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移而進展到Ⅳ期。2010年，Hwu教授為他提供了T細胞治療。治療起效迅速，數(shù)周之后皮下轉(zhuǎn)移就消失了，檢查顯示內(nèi)部的轉(zhuǎn)移灶開始萎縮。Hwu教授提到，這例患者也曾用γ刀治療腦轉(zhuǎn)移灶，他在一項臨床試驗中也接受了TIL治療，同時也曾接受樹突狀細胞疫苗治療。

該患者在T細胞注射前后分別給予化療和IL-2治療。Hwu教授說：“治療是非常緊湊的，患者需要住院一周甚至更久?！痹撝委煼桨傅闹饕涣挤磻桥c注射IL-2有關，而TIL是自然細胞，因此是安全的。

TIL比經(jīng)過生物工程學技術改造的T細胞更安全，這些T細胞被插入了一種嵌合抗體受體(CAR)。盡管這項嵌合技術已經(jīng)出現(xiàn)了一段時間(Hwu教授曾在1995年發(fā)表了關于CAR的文章)，但卻是在近些年才開始飛速進步，并且在白血病及淋巴瘤患者上顯示出矚目的結果。但在接受CAR治療過程中，一些患者表現(xiàn)出嚴重的不良反應，包括細胞因子風暴，表現(xiàn)為低血壓、呼吸困難、譫妄、神經(jīng)毒性等，甚至有些患者需要重癥監(jiān)護。Hwu教授指出，TIL治療后的不良反應并不嚴重，常見的為低血壓，有時TIL會聚集于肺(TIL到達的第一站毛細血管床)，可能是它們需要氧氣。

然而遺憾的是，幾乎所有TIL治療都是應用于黑色素瘤，因為黑色素瘤是目前TIL可以在其中生長的唯一腫瘤，而在其他類型腫瘤中很難做到這點。盡管最近取得了一些進步，例如，Rosenberg博士的團隊報道了一例膽道癌患者(Science. 2014, 344: 641)，ASCO年會中報道了兩例宮頸癌患者。Hwu教授補充到，“我們也在開始這些嘗試，在結直腸癌中擴增TIL取得了一些成功，但是確實更困難?？傮w而言，其他類型腫瘤并不是不可能?！?/p>

Hwu教授指出，擴增細胞的數(shù)目巨大。腫瘤組織中的T細胞數(shù)目非常少，總共約100萬免疫細胞。“我們盡力擴增這些細胞，使每例患者1500億T細胞。我們盡量將更多的‘士兵’送入患者體內(nèi)。” Hwu教授說。

培養(yǎng)T細胞的過程并非十分復雜，盡管確實需要專門的技術培訓，每一個有血庫的醫(yī)療中心都可以完成。Hwu教授說：“這個過程是可復制的，我們已經(jīng)幫助其他中心建立了他們自己的系統(tǒng)。”

另外一種可以使得這項技術更為廣泛接受的方式是建立“農(nóng)場”，即從腫瘤組織中提取的T細胞被送到相應的公司，在這里進行T細胞擴增，為注射回患者體內(nèi)做好準備。“農(nóng)場”模式可以使得這項技術更容易實現(xiàn)，并使其更規(guī)范，也有助于推動該技術作為一種挽救治療方法被美國食品藥品監(jiān)督管理局所批準。

對于患者來說，接受TIL治療需要一次活檢及住院治療3周。住院3周包括：預化療1周、T細胞和IL-2注射1周及恢復1周。治療后患者會出現(xiàn)免疫功能不全，因此通常要給予6個月的抗病毒、抗細菌和抗真菌治療。

Hwu教授透露，他們正在微調(diào)技術過程，降低IL-2應用劑量。同時也在研究化療方案，以期實現(xiàn)門診管理實施。他們計劃將TIL與免疫靶點抑制劑聯(lián)合使用，觀察是否可以提高療效。

“這是一種強化治療，但是患者能很快恢復，并且對部分患者有長期療效?！盚wu教授說。這些T細胞在體內(nèi)會停留很長時間，在沒有進一步治療情況下，它們會持續(xù)抵抗疾病。部分黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶完全緩解的患者因此重獲新生。

(編譯 李曉宇 審校 盛錫楠)