晚期黑色素瘤治療中不斷涌現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)治療藥物令人興奮，容易讓人忽視另外一種免疫治療手段—腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)。近些年的臨床研究顯示，TIL的療效令人矚目。(源自medscape網(wǎng)站)

早在10年前，研究者就已經(jīng)將TIL應(yīng)用于黑色素瘤的治療。據(jù)德克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心腫瘤免疫研究中心副主任、黑色素瘤腫瘤內(nèi)科Patrick Hwu教授介紹，迄今為止，在不同的醫(yī)療中心，總計(jì)約有1000位黑色素瘤患者接受過TIL治療。

Patrick Hwu教授曾就職于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，在那里提倡應(yīng)用TIL的Steven Rosenberg教授于2002年首次應(yīng)用T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移(adoptive T-cell transfer)。這項(xiàng)治療方法包括從患者腫瘤中提取T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增細(xì)胞，然后將細(xì)胞注射回患者，從而增加對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

Hwu教授指出，佛羅里達(dá)州坦帕市的莫菲特腫瘤中心、西雅圖華盛頓大學(xué)、以色列示巴研究院以及丹麥和荷蘭的醫(yī)療中心都在探索黑色素瘤T細(xì)胞治療。

Hwu教授在M.D.安德森的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用TIL療法治療了100余位黑色素瘤患者。約有一半的患者治療后緩解，其中一半患者得到持續(xù)緩解，即持續(xù)緩解率約為25%。

Hwu教授表示，其中一些治療反應(yīng)令人矚目。例如，一例女教師患者經(jīng)治療后，腦和肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)消失了，即在CT和MRI檢查中未再發(fā)現(xiàn)病灶。該患者的生存期已經(jīng)超過5年。

另外一例持續(xù)緩解的患者是在15歲發(fā)現(xiàn)耳后腫瘤并被診斷為Ⅲ期黑色素瘤，在德國(guó)接受免疫干預(yù)治療后出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移而進(jìn)展到Ⅳ期。2010年，Hwu教授為他提供了T細(xì)胞治療。治療起效迅速，數(shù)周之后皮下轉(zhuǎn)移就消失了，檢查顯示內(nèi)部的轉(zhuǎn)移灶開始萎縮。Hwu教授提到，這例患者也曾用γ刀治療腦轉(zhuǎn)移灶，他在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中也接受了TIL治療，同時(shí)也曾接受樹突狀細(xì)胞疫苗治療。

該患者在T細(xì)胞注射前后分別給予化療和IL-2治療。Hwu教授說：“治療是非常緊湊的，患者需要住院一周甚至更久。”該治療方案的主要不良反應(yīng)是與注射IL-2有關(guān)，而TIL是自然細(xì)胞，因此是安全的。

TIL比經(jīng)過生物工程學(xué)技術(shù)改造的T細(xì)胞更安全，這些T細(xì)胞被插入了一種嵌合抗體受體(CAR)。盡管這項(xiàng)嵌合技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)了一段時(shí)間(Hwu教授曾在1995年發(fā)表了關(guān)于CAR的文章)，但卻是在近些年才開始飛速進(jìn)步，并且在白血病及淋巴瘤患者上顯示出矚目的結(jié)果。但在接受CAR治療過程中，一些患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴，表現(xiàn)為低血壓、呼吸困難、譫妄、神經(jīng)毒性等，甚至有些患者需要重癥監(jiān)護(hù)。Hwu教授指出，TIL治療后的不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，常見的為低血壓，有時(shí)TIL會(huì)聚集于肺(TIL到達(dá)的第一站毛細(xì)血管床)，可能是它們需要氧氣。

然而遺憾的是，幾乎所有TIL治療都是應(yīng)用于黑色素瘤，因?yàn)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41101.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">黑色素瘤是目前TIL可以在其中生長(zhǎng)的唯一腫瘤，而在其他類型腫瘤中很難做到這點(diǎn)。盡管最近取得了一些進(jìn)步，例如，Rosenberg博士的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一例膽道癌患者(Science. 2014, 344: 641)，ASCO年會(huì)中報(bào)道了兩例宮頸癌患者。Hwu教授補(bǔ)充到，“我們也在開始這些嘗試，在結(jié)直腸癌中擴(kuò)增TIL取得了一些成功，但是確實(shí)更困難。總體而言，其他類型腫瘤并不是不可能?！?/p>

Hwu教授指出，擴(kuò)增細(xì)胞的數(shù)目巨大。腫瘤組織中的T細(xì)胞數(shù)目非常少，總共約100萬免疫細(xì)胞。“我們盡力擴(kuò)增這些細(xì)胞，使每例患者1500億T細(xì)胞。我們盡量將更多的‘士兵’送入患者體內(nèi)。” Hwu教授說。

培養(yǎng)T細(xì)胞的過程并非十分復(fù)雜，盡管確實(shí)需要專門的技術(shù)培訓(xùn)，每一個(gè)有血庫的醫(yī)療中心都可以完成。Hwu教授說：“這個(gè)過程是可復(fù)制的，我們已經(jīng)幫助其他中心建立了他們自己的系統(tǒng)?！?/p>

另外一種可以使得這項(xiàng)技術(shù)更為廣泛接受的方式是建立“農(nóng)場(chǎng)”，即從腫瘤組織中提取的T細(xì)胞被送到相應(yīng)的公司，在這里進(jìn)行T細(xì)胞擴(kuò)增，為注射回患者體內(nèi)做好準(zhǔn)備?！稗r(nóng)場(chǎng)”模式可以使得這項(xiàng)技術(shù)更容易實(shí)現(xiàn)，并使其更規(guī)范，也有助于推動(dòng)該技術(shù)作為一種挽救治療方法被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局所批準(zhǔn)。

對(duì)于患者來說，接受TIL治療需要一次活檢及住院治療3周。住院3周包括：預(yù)化療1周、T細(xì)胞和IL-2注射1周及恢復(fù)1周。治療后患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能不全，因此通常要給予6個(gè)月的抗病毒、抗細(xì)菌和抗真菌治療。

Hwu教授透露，他們正在微調(diào)技術(shù)過程，降低IL-2應(yīng)用劑量。同時(shí)也在研究化療方案，以期實(shí)現(xiàn)門診管理實(shí)施。他們計(jì)劃將TIL與免疫靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，觀察是否可以提高療效。

“這是一種強(qiáng)化治療，但是患者能很快恢復(fù)，并且對(duì)部分患者有長(zhǎng)期療效?！盚wu教授說。這些T細(xì)胞在體內(nèi)會(huì)停留很長(zhǎng)時(shí)間，在沒有進(jìn)一步治療情況下，它們會(huì)持續(xù)抵抗疾病。部分黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶完全緩解的患者因此重獲新生。

(編譯 李曉宇 審校 盛錫楠)