英國倫敦癌癥研究所腫瘤遺傳學(xué)組Bancroft等報告，首輪前列腺特異性抗原(PSA)篩查后，與年齡匹配的非攜帶者相比，攜帶MSH2和MSH6致病變異者的前列腺癌發(fā)病率更高。(Lancet Oncol. 2021年10月19日在線版)

Lynch綜合征是一種罕見的家族性癌癥綜合征，由錯配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中的致病性變異所致，這些變異導(dǎo)致患者對多種癌癥(主要是結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌)具有易感性。有數(shù)據(jù)表明錯配修復(fù)基因(MMR)的致病變異會增高早發(fā)性侵襲性前列腺癌的風(fēng)險。

為了評估攜帶種系MMR致病變異的男性的PSA篩查情況，該項國際前瞻性研究(IMPACT)自8個國家的34家遺傳和泌尿診所入組雖然沒有前列腺癌病史但攜帶MLH1、MSH2或MSH6中一種已知種系致病性變異的40~69歲的男性，按年齡匹配男性對照(家族性致病性變異檢測陰性)，均予基線PSA篩查。

PSA水平高于3.0 ng/mL的男性接受了經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺活檢，并進行組織病理學(xué)分析。所有參與者都要接受至少5年的年度篩查。主要終點確定致病變異攜帶者篩查檢出的前列腺癌發(fā)病率、分期和病理學(xué)。

結(jié)果顯示，2012年9月28日至2020年3月1日，納入664例MMR致病變異攜帶者和184例非攜帶者對照。攜帶者中分別有MLH1攜帶者204例、MSH2攜帶者305例、MSH6攜帶者135例。對照中分別有MLH1非攜帶者65例、MSH2非攜帶者76例、MSH6非攜帶者43例。為了增加非攜帶者對照組的樣本量，研究者們從IMPACT研究BRCA1和BRCA2隊列中隨機選擇了134例非攜帶者。歐裔有899例(93%)的數(shù)據(jù)可用，平均年齡52.8歲。

在第一輪篩查中，56例(6%)的PSA水平超過3.0 ng/mL，35例(4%)接受了活檢。前列腺癌的總發(fā)病率為1.9%(95%CI 1.1%~2.9%)。MSH2攜帶者中的發(fā)病率為4.3%(95%CI 2.3%~7.2%)，非攜帶者對照為0.5%(95%CI 0.0~2.6%)，MSH6攜帶者為3.0%(95%CI 0.8%~7.4%)，MLH1攜帶者、MLH1非攜帶者對照和MSH6非攜帶對照中均未檢出。

將PSA閾值設(shè)為3.0 ng/mL以上時，MSH2攜帶者的前列腺癌發(fā)病率高于MSH2非攜帶者對照(4.3% vs. 0.5%，P=0.011)，MSH6攜帶者的高于MSH6非攜帶者對照(3.0% vs. 0，P=0.034)。以3.0 ng/mL為閾值進行活檢總的陽性預(yù)測值為51.4%(95%CI 34.0%~68.6%)，而PSA 3.0ng/mL閾值的總陽性預(yù)測值為32.1%(95%CI 20.3%~46.0%)。

研究解讀

意大利研究者Gandaglia表示，在將該研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實踐之前，仍然需要回答一些問題。首先，前列腺癌篩查意味著有風(fēng)險因素的無癥狀男性應(yīng)系統(tǒng)地接受篩查，因此，對攜帶致病性種系突變男性開展PSA篩查的關(guān)鍵性先決條件是準確了解其變異狀態(tài)，而這只能通過基因檢測來獲知。其次，IMPACT研究中所有PSA高于3 ng/mL的男性都復(fù)制了ERSPC研究的活檢方案，但沒有考慮近年發(fā)展起來的影像學(xué)或新型生物標志物在篩查中的實際作用。再次，攜帶這些MMR致病突變還會導(dǎo)致結(jié)直腸癌、胃癌、小腸癌、尿路癌和腦癌等風(fēng)險的增高，而死于前列腺癌的實際風(fēng)險可能低于預(yù)期，因此應(yīng)先行評估這種情況下靶向PSA篩查的腫瘤學(xué)獲益。

(編譯 王博宇)