美國斯隆-凱特林癌癥紀(jì)念中心 (MSKCC) Richard D. Carvajal等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑司美替尼對(duì)葡萄膜黑色素瘤這種罕見眼部黑色素瘤有一定療效。與接受化療的患者相比，使用司美替尼的患者無進(jìn)展生存(PFS) 時(shí)間延長。(JAMA. 2014, 311: 2397)

在該研究中，盡管司美替尼并未改善患者的總生存(OS) 率，且在改善臨床預(yù)后的同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，但Carvajal表示，“這是首個(gè)表明全身治療會(huì)給晚期葡萄膜黑色素瘤患者帶來顯著臨床效益的研究。這類患者可選擇的治療方式極少，至今還沒有其他傳統(tǒng)藥物或是在研新藥能被證明有這樣的療效?！?。

據(jù)介紹，葡萄膜黑色素瘤由眼脈絡(luò)膜中的黑色素細(xì)胞過度增殖產(chǎn)生，每年大約確診1500例新發(fā)病例。

司美替尼可抑制促分裂原活化蛋白激酶通路(MARK通路)。葡萄膜黑色素瘤特異性GNAQ和GNA11突變可以激活這條通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。阻斷患者體內(nèi)這條通路有望獲得較好的療效。

在該研究中，101例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者被隨機(jī)給予司美替尼治療。司美替尼服用方法為：在持續(xù)化療的基礎(chǔ)上，口服司美替尼75 mg bid，化療方案為替莫唑胺(口服150～200 mg/m2, 每28天服5天)或達(dá)卡巴嗪(靜注1000 mg/m2 ,每21天服1天)。實(shí)驗(yàn)持續(xù)進(jìn)行直到患者疾病進(jìn)展、死亡、出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或者撤回同意書?；熃M患者接受常規(guī)的化療方案。研究者對(duì)初步結(jié)果進(jìn)行分析后，為了完成原計(jì)劃登記的120例患者，又納入了19例患者，其中18例患者在沒有隨機(jī)分配的情況下接受司美替尼治療。

結(jié)果顯示：化療組的PFS中位數(shù)為7周(治療時(shí)間中位數(shù)為8周);而司美替尼組的PFS中位數(shù)為15.9周(治療時(shí)間中位數(shù)為16.1周)。化療組和司美替尼組發(fā)熱4個(gè)月 PFS率分別為8.5%和43.1%，兩組的OS中位數(shù)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(化療組9.1月，司美替尼組11.8月) ?；熃M的患者沒有客觀的腫瘤治療療效;而在使用司美替尼的患者中，49%出現(xiàn)腫瘤消退，14%的患者有客觀的影像學(xué)證據(jù)證明藥物有效。

實(shí)際上，這并非司美替尼第一次被證明在此類治療中有效。在之前一項(xiàng)納入20例葡萄膜黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，一次偶然的亞組分析表明，接受司美替尼治療患者顯示出良好的預(yù)后(Clin Cancer Res. 2011, 17: 2087)。在該項(xiàng)早期試驗(yàn)中，7例患者隨機(jī)應(yīng)用司美替尼，另外13位例患者隨機(jī)應(yīng)用替莫唑胺，兩組的中位PFS時(shí)間分別是16.3周和7.1周，這與這項(xiàng)新研究結(jié)果相一致。

美國賓夕法尼亞大學(xué)大學(xué)阿博拉姆遜癌癥中心的黑色素瘤專家Tara Gangadhar認(rèn)為，“這項(xiàng)新研究證實(shí)了此種藥物(司美替尼)治療葡萄膜黑色素瘤確有效果，但需要繼續(xù)進(jìn)行臨床探索來進(jìn)一步改善患者的預(yù)后”。

在該研究應(yīng)用司美替尼治療的患者中，治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為97%，其中包括：皮疹、肌酸激酶水平升高、水腫以及視覺改變。對(duì)此，Gangadhar指出，與司美替尼類似，應(yīng)用其他靶向藥物時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高;此外，在大多數(shù)患者中，這些毒性作用通常癥狀輕微且可控。

據(jù)Carvajal透露，在已有研究的基礎(chǔ)上，目前正在開展對(duì)比司美替尼聯(lián)用達(dá)卡巴嗪(DTIC)與單用化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。他希望這項(xiàng)研究可以證實(shí)MEK抑制劑的療效。Carvajal還提到，一些臨床前期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，額外抑制AKT或者PKC信號(hào)通路，會(huì)加強(qiáng)MEK通路的抑制效果。他透露，一項(xiàng)關(guān)于單用曲美替尼(商品名：Mekinist，葛蘭素史克)或合用試驗(yàn)性AKT抑制劑GSK2141795，以及另一項(xiàng)有關(guān)MEK通路抑制劑MEK162和PKC通路抑制劑AEB071的研究也在進(jìn)行中。Carvajal補(bǔ)充道，“這三項(xiàng)研究都致力于利用所觀察到的單用MEK抑制劑的效果來區(qū)分聯(lián)合用藥策略”。

目前，司美替尼也被用于研究其他腫瘤的治療，包括甲狀腺癌和肺癌。

(編譯 胡博文 海洋 審校 盧鈾)